Эффективность наружного применения тимолола малеата при стероидиндуцированном дерматите

Стероидиндуцированный дерматит (периоральный дерматит) – это дерматологическое заболевание, возникающее в результате длительного использования (злоупотреления) топических стероидов. Периоральный дерматит, ассоциированный с длительным бесконтрольным применением топических ГКС зачастую принимает хроническую форму с периодами обострения и ремиссии, оказывая значительное влияние на внешний вид и качество жизни пациентов.

По данным Lu H. и соавторов стероидиндуцированный (периоральный) дерматит является пятым по частоте встречаемости заболеванием кожи после экземы, псориаза, акне и крапивницы. Причинами роста заболеваемости являются нестандартное клиническое ведение, пробелы в нормативных документах, использование кортикостероидов не по назначению, широкая доступность кортикостероидов и плохое понимание пациентами правильного использования наружных кортикостероидов. В связи с этим возникает необходимость определить более эффективные и подходящие стратегии лечения этого заболевания.

Обычные методы лечения, используемые в широкой мировой практике, включают отказ от применения топических стероидов, использование топического антагониста кальциневрина и антигистаминных препаратов. Данные методы лечения могут быть полезны в определенной степени, однако раздражение кожи при нанесении и нестабильный терапевтический эффект ограничивают их применение. Телеангиэктазии, ассоциированные с применением топических кортикостероидами, трудно поддаются лечению. Считается, что механизм заключается в вазоконстрикции/вазодилатации, возникающей под действием кортикостероидов через поврежденный эпидермальный барьер.

Тимолол - лекарственный препарат, принимаемый перорально или в виде глазных капель. Это неселективный и сильнодействующий β-блокатор, применяемый для лечения офтальмогипертензии, стенокардии, тахикардии и глаукомы. В последние годы раствор тимолола стал использоваться дерматологами для лечения гемангиомы новорожденных.
В настоящем исследовании было изучено действие глазных капель тимолола малеата (0,5%) у пациентов со стероидиндуцированным дерматитом и на кроличьей модели с телеангиэктазиями. Для изучения механизма действия тимолола малеата в тканях определяли экспрессию мРНК антимикробных пептидов 37-аминокислотного пептида (LL-37) и калликреина-5 (KLK5).

В качестве тестовой области у кроликов была выбрана кожа внутреннего уха. Кролики были случайным образом разделены на три группы: испытуемая и группа отрицательного контроля по 20 особей в каждой, а также контрольная группа, получавшая препарат без действующего вещества, состоящая из 10 животных. В исследуемой и отрицательной контрольных группах кожа внутреннего уха была помечена кругом диаметром 2 см. Мазь флуметазона (0,02%) наносилась на отмеченный круг дважды в день в течение 6 недель. Биоптаты с очагов поражения были взяты после 6 недель применения препарата у 10 животных в каждой группе.

Затем оставшимся 10 животным в опытной (исследуемой) группе наносили тимолола малеат в форме глазных капель, а животным в группе отрицательного контроля наносили мазь такролимус 0,1% дважды в день в течение еще 6 недель, после чего брали биопсию. В контрольной группе на уши кроликов не наносили никаких препаратов. Биопсию брали через 12 недель. Обнаружение изменений в виде эритемы, папул и телеангиэктазий регистрировали с помощью ручного дерматоскопа.

В период с марта по октябрь 2016 года в дерматологическое отделение больницы Ренмин Уханьского университета (Ухань, Китай) были набраны 30 пациенток (19-48 лет) с клиническим диагнозом стероидиндуцированный (периоральный) дерматит. Диагностические критерии включения, использованные в настоящем исследовании, соответствовали рекомендациям по диагностике и лечению периорального дерматита, индуцированного нанесение топических ГКС, разработанным Китайской ассоциацией врачей в 2009 году.

Критерии исключения были следующими:

• пациенты с акне, розацеа, себорейным дерматитом, милиарной диссеминированной волчанкой лица или дерматофитией
• аллергическими реакциями на ингредиенты, входящие в состав наружных средств;
• психические расстройства;
• беременность;
• системная красная волчанка или ревматоидный артрит;
• инфицирование вирусом иммунодефицита человека;
• пациенты, у которых была диагностирована опухоль кожи и которые получали лечение в течение предыдущих 12 месяцев;
• пациенты, которым назначались глюкокортикоиды, иммунодепрессанты или противоаллергические препараты перорально или местно в течение 14 дней после начала исследования;
• использование других аналогичных средств в настоящее время или в течение 1 месяца до начала исследования

На правую щеку каждого пациента со стероидиндуцированным дерматитом (испытуемая группа) наносилось по три капли раствора тимолола малеата, а через 30 минут на очаги поражения наносили 0,1% мазь такролимуса. Такая схема проводилась дважды в день в течение 4 недель. В последующие 4 недели тимолол малеат наносили дважды в день, а 0,1%-ную мазь такролимуса - один раз в день. В качестве контроля использовалась левая щека каждого пациента, на которую наносилась 0,1% мазь такролимуса дважды в день в течение 4 недель, а в последующие 4 недели - один раз в день. Очаги поражения оценивали до начала лечения и через 1, 2, 4 и 8 недель после него.


Изменения кожи внутреннего уха кроликов по данным дерматоскопии. В исследуемой группе и группе отрицательного контроля наносили флуметазон 0,02% в форме мази дважды в день в течение 6 недель (рис. 1). Эритема и небольшое количество телеангиэктазий прогрессировали еженедельно, а через 6 недель в обеих группах появились явные признаки эритемы и телеангиэктазий. В группе контроля эритема и телеангиэктазии отсутствовали (рис. 1А). В испытуемой группе постоянно наносили тимолола малеат, а в отрицательной группе - только мазь такролимус 0,1%, соответственно, дважды в день в течение 6 недель.

По сравнению с группой отрицательного контроля, эритема и телеангиэктазии незначительно уменьшились через 2 недели применения в исследуемой группе, регресс был более очевиден через 4 недели, а через 6 недель непрерывного применения в исследуемой группе эритема и телеангиэктазии заметно уменьшились, однако, сохранялось небольшое расширение капилляров (рис. 1В). В отрицательной контрольной группе, где применялась мазь такролимуса 0,1%, по-прежнему наблюдались выраженная эритема и расширенные капилляры. В экспериментах на животных было замечено, что общий цвет кожи в группе, где применялся тимолола малеат был более красным по сравнению с группой отрицательного контроля. Следовательно, нельзя полностью исключить, что тимолола малеат при наружном применении оказывает легкое раздражающее действие на кожу внутреннего уха кролика.

Экспрессия мРНК LL-37 и KLK5 была самой высокой в группе отрицательного контроля, а в испытуемой группе и контрольной группе, получавших препарат без действующего вещества уровни были снижены. Эти результаты свидетельствуют о том, что экспрессия мРНК LL-37 и KLK5 в очагах поражения на коже кроликов значительно повысилась, а затем снизилась после 6 недель лечения тимолола малеатом, однако оставалась относительно высокой по сравнению с нормальными тканями.


На изображении ниже можно оценить левые и правые половины лица пациентки, с применением тимолола малеата и без, соответственно. Эритема на обеих щеках была видна невооруженным глазом через 1 неделю. При дерматоскопии очагов поражения были выявлены выраженные телеангиэктазии и гиперемия, при этом не наблюдалось явных различий между двумя группами после лечения в течение 1 недели.


Через 2 недели состояние эритемы на коже щек заметно улучшилось, однако, состояние кожи на левой щеке улучшилось более заметно. При дерматоскопии также было отмечено значительное уменьшение воспаления на коже левой щеки, а количество телеангиэктазий снизилось незначительно. На коже правой щеки наблюдалось значительное сокращение воспалительных явлений; однако, телеангиэктазии сократились умеренно.

Через 4 недели у пациентов были более заметны различия между кожей лица справа и слева; эритема разрешилась и при проведении дерматоскопии было выявлено значительное уменьшение количества телеангиэктазий в группе лечения тимолола малеатом, в то время как изменения в контрольной группе были менее заметны.

При визуальном наблюдении через 8 недель двусторонняя эритема регрессировала. При дерматоскопии было обнаружено, что большая часть телеангиэктазий разрешилась в группе лечения тимолола малеатом, в то время как телеангиэктазии в контрольной группе оставались отчетливо видимыми.

Длительное местное применение кортикостероидов может подавлять синтез клеточной ДНК и митоз. Это в свою очередь приводит к ингибированию пролиферации и дифференцировки кератиноцитов, в результате чего развивается атрофия эпидермиса. Кроме того, вследствие ингибирования пролиферации фибробластов может снижаться синтез коллагена, что приводит к дилатации сосудов в дерме. Поскольку адгезия между коллагеновыми волокнами дермы снижается, на поверхности кожи становятся заметны кровеносные сосуды, возникающие в результате расширения капилляров и истончения кожи.

В ряде исследований было продемонстрировано, что самым ранним побочным эффектом применения местных кортикостероидов является атрофия кожи, независимо от дозы или продолжительности применения местных глюкокортикоидов. Степень тяжести атрофии является дозозависимой, и телеангиэктазии и нарушения пигментации могут появиться в течение 1 месяца нанесения топических ГКС.


В настоящем исследовании местное лечение тимолола малеатом в сочетании с мазью такролимус 0.1% у пациентов с периоральным дерматитом привело к заметному улучшению через 4 недели. Большая часть расширенных капилляров разрешилась после 8 недель лечения, что было заметно в сравнении с использованием только 0,1% мази такролимуса.