Рандомизированное клиническое исследование по оценке эффективности пробиотиков в лечении акне
Вульгарные угри (ВУ) - одно из наиболее распространенных заболеваний кожи по оценкам исследования глобального бремени болезней 2010 года. Распространенность ВУ в любом возрасте составляет 8,96% у мужчин и 9,81% у женщин. Заболевание впервые проявляется и прогрессирует в подростковом возрасте, где достигает пика распространенности, с некоторыми различиями в показателях в зависимости от страны и дизайна эпидемиологических исследований.
Тем не менее, около 40% взрослого населения по всему миру, у которых вульгарные угри возникают в подростковом возрасте, все еще страдают от них и в возрасте 30-40 лет.
В патогенезе ВУ участвуют иммунологические, генетические и гормональные факторы. Гиперпролиферация и нарушение дифференцировки кератиноцитов, избыточная выработка себума, активация андрогенных рецепторов в себоцитах и кератиноцитах, инфильтрация воспалительными клетками и колонизация кожи некоторыми специфическими штаммами с патогенными свойствами Cutibacterium acnes являются ключевыми звеньями патогенеза в возникновении и прогрессировании ВУ.
Легкие и среднетяжелые формы ВУ обычно лечат местными препаратами с антибактериальными и противовоспалительными свойствами. В более тяжелых случаях показаны системные ретиноиды и пероральные антибиотики. Длительный прием антибиотиков подразумевает потенциальный риск повышения устойчивости микроорганизмов к ним.
В последние годы в литературе подчеркивалась важность кишечной микробиоты в формировании иммунного ответа и ее ключевая роль в оси кишечник–кожа в связи с развитием технологии секвенирования следующего поколения (NGS), включая секвенирование гена 16S рРНК. Это позволило таксономически охарактеризовать больший спектр бактерий. В нескольких исследованиях сообщалось, что у пациентов с ВУ наблюдается дисбиоз кишечника со снижением разнообразия, насыщенности и бактерий, продуцирующих короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК).
Однако механизмы, с помощью которых кишечная микробиота влияет на прогрессирование ВУ, до конца не выяснены. В связи с этим КЦЖК представляют собой важный класс бактериальных метаболитов, полученных в результате анаэробной ферментации пищевых сложных полисахаридов, которые могут напрямую активировать G-связанные рецепторы, ингибировать гистондеацетилазы, служить энергетическими субстратами и, таким образом, влиять на различные физиологические процессы. Многие исследования подтвердили влияние КЦЖК на баланс между Treg и Th17 лимфоцитами. Активация клеток Th17 с помощью различных механизмов является ключевым процессом в патогенезе ВУ, вызывая воспалительный процесс в очагах угревой сыпи с высвобождением цитокинов, которые вызывают нейтрофильную инфильтрацию в волосяном фолликуле. Кроме того, КЦЖК защищают от повышенной проницаемости кишечника, которая связана с бактериальной транслокацией, воспалением низкой степени выраженности, накоплением метаболитов в коже и нарушением гомеостаза кожи, что может нарушить микробиом кожи.
Модуляция микробиоты кишечника путем введения пробиотиков в качестве вспомогательной или альтернативной терапии может улучшить клиническое течение ВУ и уменьшить побочные эффекты традиционной терапии. Этот подход позволил добиться положительных результатов при других воспалительных заболеваниях кожи, таких как атопический дерматит или псориаз.
Eguren C. и соавторы провели рандомизированное исследование с целью определения эффективности и безопасности применения пробиотического препарата в качестве адъювантного лечения пациентов с ВУ.
Клиническое исследование проводилось в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом режиме с 12-недельным лечением. Протокол исследования был оценен и одобрен комитетами по этике Университетской больницы Sagrat Cor (Барселона, Испания) и UCAM (Мурсия, Испания) и зарегистрирован в Американском реестре клинических испытаний (Clinicaltrials.gov идентификатор: NCT04570319). Исследование состояло из 4 очных визитов, во время которых выполнялись различные процедуры оценки результатов; базового визита и через 4, 8 и 12 недель после начала лечения.
Критерии отбора участников
В исследование были включены пациенты с ВУ в возрасте от 12 до 30 лет со степенью тяжести “легкая” в соответствии с Глобальной шкалой тяжести акне (AGSS). Кроме того, пациенты получили список диетических рекомендаций, которым они должны были следовать в ходе исследования. Субъекты с противопоказаниями к любому из компонентов исследуемого продукта, а также те, кто употреблял пробиотики в предыдущие 2 месяца или получал системное лечение ретиноидами в предыдущие 6 месяцев, были исключены из исследования.
Набор и рандомизация
Пациентам с ВУ, проходившим обследование с октября 2020 по апрель 2022 года в нескольких испанских дерматологических клиниках, было предложено принять участие в исследовании.
Исследуемый продукт представляет собой лиофилизированный препарат, состоящий из пробиотика Lacticaseibacillus rhamnosus (ранее Lactobacillus rhamnosus) (CECT 30031) и цианобактерии Arthrospira platensis (BEA_IDA_0074B) в концентрации 1x109 колониеобразующих единиц (cfu) на суточную дозу. Cмесь, содержащая мальтодекстрин в качестве носителя в капсуле с гидроксипропилметилцеллюлозой, назначалась один раз в день. В качестве продукта сравнения использовалось плацебо с тем же внешним видом, что и исследуемый продукт, содержащее только мальтодекстрин.
Улучшение состояния кожно-патологического процесса определялось как изменение хотя бы на 1 категорию в пользу более легкой степени тяжести (например, повышение с "умеренной" до "легкой", с "легкой" до "почти чистой" или с "почти чистой" до "чистой кожи") при сравнении значений между исходным уровнем и через 12 недель наблюдения. В качестве вторичного результата была установлена разница между группами исследования в количестве и проценте пациентов с клинически значимым улучшением не менее чем на 30% в баллах по Глобальной системе оценки акне (GAGS) при сравнении значений между исходным уровнем и через 12 недель наблюдения. Другим вторичным результатом было изменение количества общих, невоспалительных и воспалительных высыпаний при ВУ между исходным уровнем и через 12 недель наблюдения между 2 группами.
Размер выборки в 40 пациентов на группу предполагал признание статистически значимой разницы, превышающей 27% пациентов с клиническим улучшением хотя бы на 1 категорию тяжести AGSS (первичный результат), принимая альфа-риск 0,05 и бета-риск 0,2 в одностороннем тесте. Кроме того, предполагалось, что уровень отсева составит 10%.
В группе пациентов, принимавших пробиотиков по сравнению с группой плацебо наблюдалось большее число пациентов с улучшением по крайней мере на 1 категорию меньшей степени тяжести в конце исследования в отношении AGSS: 20 из 40 (50,00 %) против 10 из 34 (29,41 %). Примененная модель логистической регрессии определила эту разницу между группами в конце периода вмешательства как статистически значимую (p = 0,03).
Интересно, что post-hoc анализ этих данных показал, что 9 из 40 (22,50 %) пациентов в исследуемой группе с пробиотиком закончили лечение (через 12 недель) в менее тяжелых формах ("с чистой" и "почти чистой" кожей), в то время как это произошло только у 2 из 34 (5,88 %) пациентов в группе плацебо.
Уменьшение количества высыпаний наблюдалось в группе, принимавших пробиотики, по сравнению с группой плацебо после 12 недель. В случае с невоспалительными высыпаниями эта разница (-8,06) была статистически значимой в конце исследования (p = 0,03). Однако, несмотря на то, что количество воспалительных элементов уменьшилось в группе, принимавших пробиотики (-2,54), эта разница по сравнению с группой плацебо не была статистически значимой в конце исследования.
У пациентов, включенных в группу с приемом пробиотиков, наблюдался более высокий клинический ответ по шкале GAGS, аналогичный тому, который был отмечен при применении AGSS. Таким образом, в группе с пробиотиками было больше пациентов с улучшением по крайней мере на 30% по шкале GAGS в конце исследования по сравнению с группой плацебо: 17 из 40 (42,50%) против 7 из 34 (20,58%). Примененная модель логистической регрессии установила эту разницу между группами в конце периода вмешательства как статистически значимую (p = 0,02).
В целом, данное клиническое исследование свидетельствует о том, что адъювантная пробиотическая терапия улучшает клиническое ведение пациентов с легкими и умеренными формами вульгарных угрей в условиях общей клинической практики. У большего процента пациентов, получавших пробиотическую терапию наблюдалось улучшение состояния по крайней мере на 1 категорию степени тяжести по AGSS, со статистически значимой разницей при сравнении с группой плацебо после 12 недель наблюдения.
Тем не менее, около 40% взрослого населения по всему миру, у которых вульгарные угри возникают в подростковом возрасте, все еще страдают от них и в возрасте 30-40 лет.
В патогенезе ВУ участвуют иммунологические, генетические и гормональные факторы. Гиперпролиферация и нарушение дифференцировки кератиноцитов, избыточная выработка себума, активация андрогенных рецепторов в себоцитах и кератиноцитах, инфильтрация воспалительными клетками и колонизация кожи некоторыми специфическими штаммами с патогенными свойствами Cutibacterium acnes являются ключевыми звеньями патогенеза в возникновении и прогрессировании ВУ.
Легкие и среднетяжелые формы ВУ обычно лечат местными препаратами с антибактериальными и противовоспалительными свойствами. В более тяжелых случаях показаны системные ретиноиды и пероральные антибиотики. Длительный прием антибиотиков подразумевает потенциальный риск повышения устойчивости микроорганизмов к ним.
В последние годы в литературе подчеркивалась важность кишечной микробиоты в формировании иммунного ответа и ее ключевая роль в оси кишечник–кожа в связи с развитием технологии секвенирования следующего поколения (NGS), включая секвенирование гена 16S рРНК. Это позволило таксономически охарактеризовать больший спектр бактерий. В нескольких исследованиях сообщалось, что у пациентов с ВУ наблюдается дисбиоз кишечника со снижением разнообразия, насыщенности и бактерий, продуцирующих короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК).
Однако механизмы, с помощью которых кишечная микробиота влияет на прогрессирование ВУ, до конца не выяснены. В связи с этим КЦЖК представляют собой важный класс бактериальных метаболитов, полученных в результате анаэробной ферментации пищевых сложных полисахаридов, которые могут напрямую активировать G-связанные рецепторы, ингибировать гистондеацетилазы, служить энергетическими субстратами и, таким образом, влиять на различные физиологические процессы. Многие исследования подтвердили влияние КЦЖК на баланс между Treg и Th17 лимфоцитами. Активация клеток Th17 с помощью различных механизмов является ключевым процессом в патогенезе ВУ, вызывая воспалительный процесс в очагах угревой сыпи с высвобождением цитокинов, которые вызывают нейтрофильную инфильтрацию в волосяном фолликуле. Кроме того, КЦЖК защищают от повышенной проницаемости кишечника, которая связана с бактериальной транслокацией, воспалением низкой степени выраженности, накоплением метаболитов в коже и нарушением гомеостаза кожи, что может нарушить микробиом кожи.
Модуляция микробиоты кишечника путем введения пробиотиков в качестве вспомогательной или альтернативной терапии может улучшить клиническое течение ВУ и уменьшить побочные эффекты традиционной терапии. Этот подход позволил добиться положительных результатов при других воспалительных заболеваниях кожи, таких как атопический дерматит или псориаз.
Eguren C. и соавторы провели рандомизированное исследование с целью определения эффективности и безопасности применения пробиотического препарата в качестве адъювантного лечения пациентов с ВУ.
Клиническое исследование проводилось в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом режиме с 12-недельным лечением. Протокол исследования был оценен и одобрен комитетами по этике Университетской больницы Sagrat Cor (Барселона, Испания) и UCAM (Мурсия, Испания) и зарегистрирован в Американском реестре клинических испытаний (Clinicaltrials.gov идентификатор: NCT04570319). Исследование состояло из 4 очных визитов, во время которых выполнялись различные процедуры оценки результатов; базового визита и через 4, 8 и 12 недель после начала лечения.
Критерии отбора участников
В исследование были включены пациенты с ВУ в возрасте от 12 до 30 лет со степенью тяжести “легкая” в соответствии с Глобальной шкалой тяжести акне (AGSS). Кроме того, пациенты получили список диетических рекомендаций, которым они должны были следовать в ходе исследования. Субъекты с противопоказаниями к любому из компонентов исследуемого продукта, а также те, кто употреблял пробиотики в предыдущие 2 месяца или получал системное лечение ретиноидами в предыдущие 6 месяцев, были исключены из исследования.
Набор и рандомизация
Пациентам с ВУ, проходившим обследование с октября 2020 по апрель 2022 года в нескольких испанских дерматологических клиниках, было предложено принять участие в исследовании.
Исследуемый продукт представляет собой лиофилизированный препарат, состоящий из пробиотика Lacticaseibacillus rhamnosus (ранее Lactobacillus rhamnosus) (CECT 30031) и цианобактерии Arthrospira platensis (BEA_IDA_0074B) в концентрации 1x109 колониеобразующих единиц (cfu) на суточную дозу. Cмесь, содержащая мальтодекстрин в качестве носителя в капсуле с гидроксипропилметилцеллюлозой, назначалась один раз в день. В качестве продукта сравнения использовалось плацебо с тем же внешним видом, что и исследуемый продукт, содержащее только мальтодекстрин.
Улучшение состояния кожно-патологического процесса определялось как изменение хотя бы на 1 категорию в пользу более легкой степени тяжести (например, повышение с "умеренной" до "легкой", с "легкой" до "почти чистой" или с "почти чистой" до "чистой кожи") при сравнении значений между исходным уровнем и через 12 недель наблюдения. В качестве вторичного результата была установлена разница между группами исследования в количестве и проценте пациентов с клинически значимым улучшением не менее чем на 30% в баллах по Глобальной системе оценки акне (GAGS) при сравнении значений между исходным уровнем и через 12 недель наблюдения. Другим вторичным результатом было изменение количества общих, невоспалительных и воспалительных высыпаний при ВУ между исходным уровнем и через 12 недель наблюдения между 2 группами.
Размер выборки в 40 пациентов на группу предполагал признание статистически значимой разницы, превышающей 27% пациентов с клиническим улучшением хотя бы на 1 категорию тяжести AGSS (первичный результат), принимая альфа-риск 0,05 и бета-риск 0,2 в одностороннем тесте. Кроме того, предполагалось, что уровень отсева составит 10%.
В группе пациентов, принимавших пробиотиков по сравнению с группой плацебо наблюдалось большее число пациентов с улучшением по крайней мере на 1 категорию меньшей степени тяжести в конце исследования в отношении AGSS: 20 из 40 (50,00 %) против 10 из 34 (29,41 %). Примененная модель логистической регрессии определила эту разницу между группами в конце периода вмешательства как статистически значимую (p = 0,03).
Интересно, что post-hoc анализ этих данных показал, что 9 из 40 (22,50 %) пациентов в исследуемой группе с пробиотиком закончили лечение (через 12 недель) в менее тяжелых формах ("с чистой" и "почти чистой" кожей), в то время как это произошло только у 2 из 34 (5,88 %) пациентов в группе плацебо.
Уменьшение количества высыпаний наблюдалось в группе, принимавших пробиотики, по сравнению с группой плацебо после 12 недель. В случае с невоспалительными высыпаниями эта разница (-8,06) была статистически значимой в конце исследования (p = 0,03). Однако, несмотря на то, что количество воспалительных элементов уменьшилось в группе, принимавших пробиотики (-2,54), эта разница по сравнению с группой плацебо не была статистически значимой в конце исследования.
У пациентов, включенных в группу с приемом пробиотиков, наблюдался более высокий клинический ответ по шкале GAGS, аналогичный тому, который был отмечен при применении AGSS. Таким образом, в группе с пробиотиками было больше пациентов с улучшением по крайней мере на 30% по шкале GAGS в конце исследования по сравнению с группой плацебо: 17 из 40 (42,50%) против 7 из 34 (20,58%). Примененная модель логистической регрессии установила эту разницу между группами в конце периода вмешательства как статистически значимую (p = 0,02).
В целом, данное клиническое исследование свидетельствует о том, что адъювантная пробиотическая терапия улучшает клиническое ведение пациентов с легкими и умеренными формами вульгарных угрей в условиях общей клинической практики. У большего процента пациентов, получавших пробиотическую терапию наблюдалось улучшение состояния по крайней мере на 1 категорию степени тяжести по AGSS, со статистически значимой разницей при сравнении с группой плацебо после 12 недель наблюдения.
Обучение и повышение квалификации
Дерматоскопия, Биопсия и другие курсы
Более 1130 врачей уже прошли обучение, присоединяйтесь
Понравилась статья?