Эффективность и безопасность биологических препаратов для лечения псориаза и псориатического артрита и их влияние на сопутствующие заболевания
С появлением биологических препаратов и генно-инженерной биологической терапии (ГИБТ) лечение псориаза кардинально изменилось благодаря их высокой эффективности. Кроме того, эффективность биологических препаратов помогает лучше понять патогенез псориаза.
Хотя утвержденные биологические препараты различаются в зависимости от конкретной страны, они обычно классифицируются на три группы:
Sawyer и соавт. проанализировали 17 исследований с результатами через 40-64 недели, чтобы оценить долгосрочную эффективность препаратов. Результаты четырех 52-недельных РКИ показали, что бродалумаб был значительно эффективнее секукинумаба, устекинумаба и этанерцепта. Секукинумаб также был эффективнее устекинумаба, и оба препарата превосходили по эффективности этанерцепт.
Данные 13 дополнительных исследований и 4 других методов лечения (адалимумаб, апремиласт, инфликсимаб и иксекизумаб) показали, что наиболее эффективным был бродалумаб, за ним следовали иксекизумаб и секукинумаб, затем устекинумаб, инфликсимаб и адалимумаб. Этанерцепт имел самую низкую ожидаемую долгосрочную эффективность. Исследовали пришли к выводу, что бродалумаб ассоциируется с более высокой вероятностью устойчивого ответа по шкале PASI, включая полное очищение, на 52-й неделе по сравнению с аналогичными препаратами.
Как уже было упомянуто выше, биологические препараты продемонстрировали в клинических испытаниях приемлемый профиль безопасности. Однако, в литературе сообщается, что применение ингибиторов ФНО-α ассоциируются с риском развития серьезных инфекций (туберкулеза), парадоксальных реакций, красной волчанки и инфузионной реакции (инфликсимаб).
Применение ингибиторов ИЛ-17 чаще всего ассоциируется с развитием кандидоза, нейтропении и воспалительными заболеваниями кишечника. До настоящего времени не было зарегистрировано ни одного случая побочных явлений, характерных для ингибитора ИЛ-23.
Нежелательные явления, характерные для биологических препаратов также включают реактивацию вируса гепатита В и интерстициальную пневмонию. Эти же нежелательные явления возникали и при использовании ингибиторов ФНО-α. Что касается злокачественных новообразований, то их частота у больных псориазом выше, чем в общей популяции взрослого населения, однако перечисленные методы лечения, по-видимому, не повышают риск развития злокачественных новообразований.
Псориаз создает психологическое бремя для пациентов. Распространенность депрессии или тревоги у пациентов с псориазом выше, чем в контрольной группе исследуемых без псориаза. В систематическом обзоре и мета-анализе 18 исследований, включавших в общей сложности 1 767 583 участника, из которых 330 207 страдали псориазом, сообщается, что у пациентов с псориазом значительно выше вероятность появления суицидальных мыслей, попыток самоубийства и завершенных суицидов.
Strober и соавт. оценили влияние биологической терапии (устекинумаб, инфликсимаб, этанерцепт и адалимумаб) на депрессию у пациентов с псориазом с помощью исследования Psoriasis Longitudinal Assessment and Registry (PSOLAR). По сравнению с обычной терапией применение биологических препаратов снижало риск развития депрессивных симптомов (отношение рисков 0,76; 95% ДИ, 0,59-0,98), тогда как фототерапия не снижала (отношение рисков 1,05; 95% ДИ, 0,71-1,54).
В последнее время широкое признание получил термин «псориатический марш» - концепция причинно-следственной связи между псориазом и сердечно-сосудистыми заболеваниями (коморбидных состояний). Системное воспаление может вызывать инсулинорезистентность, которая, в свою очередь, провоцирует дисфункцию эндотелиальных клеток, приводящую к атеросклерозу и, в конечном итоге, к инфаркту миокарда или инсульту.
При систематическом обзоре и мета-анализе 14 работ, включавших в общей сложности 25 042 пациента с псориазом, была выявлена ассоциация псориаза с метаболическим синдромом. Так, метаболический синдром присутствует у 31,4 % пациентов с псориазом (отношение шансов - 1,42; 95% ДИ - 1,28-1,65). В других статьях указывалось, что ожирение связано с возникновением, обострением и трудноизлечимостью псориаза.
Что касается гипергликемии, то Ikumi и соавт. показали, что имеется выраженная ассоциация между гипергликемией и псориазом, в основном через ИЛ-17. У пациентов тяжесть псориаза коррелировала с высоким уровнем глюкозы в крови, а терапия моноклональными антителами против ИЛ-17A значительно снижала уровень HbA1c у этих пациентов.
При псориазиформном дерматите, вызванном имиквимодом, лечение анти-ИЛ-17A моноклональными антителами снизило уровень глюкозы крови натощак.
Что касается дисфункции эндотелиальных клеток, то маркером, отражающим дисфункцию эндотелиальных клеток, является поток-опосредованная дилатация (FMD). Avgerinou и соавт. исследовали FMD у 14 пациентов с псориазом до и через 12 недель после лечения адалимумабом и сообщили, что показатели улучшились после лечения адалимумабом von Stebut и соавт. провели 52-недельное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование среди пациентов с умеренным и тяжелым бляшечным псориазом без клинических сердечно-сосудистых заболеваний под названием Evaluation of Cardiovascular Risk Markers in Psoriasis Patients Treated with Secukinumab (CARIMA).
Хотя статистической разницы в среднем показателе FMD, скорректированной с учетом исходного уровня, между пациентами, получавшими секукинумаб, и пациентами, получавшими плацебо, на 12-й неделе не наблюдалось, FMD была значительно выше исходного уровня у пациентов, получавших указанную дозу секукинумаба 300 мг в течение 52 недель.
Что касается атеросклероза, Hjuler и соавт. исследовали кальцифицированные коронарные бляшки с помощью компьютерно-томографической ангиографии сердца у пациентов с тяжелой формой псориаза, тяжелой формой атопического дерматита и ретроспективно подобранных контрольных групп. Они продемонстрировали, что у пациентов с псориазом отмечается повышенная распространенность тяжелого коронарного стеноза (стеноз >70%) (псориаз - 14,6%, контроль - 0%; p = 0,02) и поражения 3 сосудов или патологии ствола левой коронарной артерии (псориаз - 20%, контроль - 3%; p = 0,02), тогда как у пациентов с АД отмечается повышенная распространенность легкого поражения одного сосуда (АД - 40,7%, контроль - 9,1%; p = 0,005).
Elnabawi и соавт. провели проспективное обсервационное исследование с целью изучения влияния биологической терапии на бляшки в коронарных артериях. Анализ 121 участника, которые исходно не принимали биологические препараты и получали ГИБТ в течение одного года, показал, что ГИБТ ассоциировалась с уменьшением бремени некальцифицированных бляшек на 6% (p = 0,005), уменьшением некротического ядра (p = 0,03), без влияния на фиброзные бляшки (p = 0,71), что указывает на то, что биологическая терапия при тяжелом псориазе была связана с благоприятной модуляцией показателей коронарных бляшек. Через год после начала биологической терапии бремя некальцифицированных бляшек уменьшилось на 5 % у пациентов, получавших ингибиторы ФНО-α (p = 0,06), на 2 % у пациентов, получавших анти-ИЛ-12/23 антитела (p = 0,36), и на 12 % у пациентов, получавших ингибиторы ИЛ-17 (p < 0,001). Пациенты, получавшие ингибиторы ИЛ-17, продемонстрировали значительно большее снижение бремени некальцифицированных коронарных бляшек по сравнению с пациентами, получавшими анти-ИЛ12/23 антитела, и пациентами, не получавшими ГИБТ.
Кроме того, по сравнению с терапией метотрексатом (MTX), риск сердечно-сосудистых событий также заметно снижен в группе ингибиторов ФНО-α. Wu и соавт. также исследовали пациентов, получавших ингибиторы ФНО-α (n = 9148), и пациентов, получавших MTX (n = 8581). У пациентов с псориазом, получавших ингибиторы ФНО-α, риск основных сердечно-сосудистых событий был ниже по сравнению с пациентами, получавшими MTX (показатели Каплана-Мейера: 1,45% против 4,09%: p < 0,01. Отношение рисков = 0,55; p < 0,01). О прямом влиянии ингибиторов ИЛ-17 или ИЛ-23 на сердечно-сосудистые события пока не сообщалось.
Хотя утвержденные биологические препараты различаются в зависимости от конкретной страны, они обычно классифицируются на три группы:
- ингибиторы фактора некроза опухоли (ФНО)-α: инфликсимаб, адалимумаб, этанерцепт, цертолизумаб-пегол и голимумаб
- ингибиторы интерлейкина (ИЛ)-23: устекинумаб - антитело против ИЛ-12/23p40, гуселькумаб, ризанкизумаб, тилдракизумаб и мирикизумаб - антитела против ИЛ-23p19
Sawyer и соавт. проанализировали 17 исследований с результатами через 40-64 недели, чтобы оценить долгосрочную эффективность препаратов. Результаты четырех 52-недельных РКИ показали, что бродалумаб был значительно эффективнее секукинумаба, устекинумаба и этанерцепта. Секукинумаб также был эффективнее устекинумаба, и оба препарата превосходили по эффективности этанерцепт.
Данные 13 дополнительных исследований и 4 других методов лечения (адалимумаб, апремиласт, инфликсимаб и иксекизумаб) показали, что наиболее эффективным был бродалумаб, за ним следовали иксекизумаб и секукинумаб, затем устекинумаб, инфликсимаб и адалимумаб. Этанерцепт имел самую низкую ожидаемую долгосрочную эффективность. Исследовали пришли к выводу, что бродалумаб ассоциируется с более высокой вероятностью устойчивого ответа по шкале PASI, включая полное очищение, на 52-й неделе по сравнению с аналогичными препаратами.
Как уже было упомянуто выше, биологические препараты продемонстрировали в клинических испытаниях приемлемый профиль безопасности. Однако, в литературе сообщается, что применение ингибиторов ФНО-α ассоциируются с риском развития серьезных инфекций (туберкулеза), парадоксальных реакций, красной волчанки и инфузионной реакции (инфликсимаб).
Применение ингибиторов ИЛ-17 чаще всего ассоциируется с развитием кандидоза, нейтропении и воспалительными заболеваниями кишечника. До настоящего времени не было зарегистрировано ни одного случая побочных явлений, характерных для ингибитора ИЛ-23.
Нежелательные явления, характерные для биологических препаратов также включают реактивацию вируса гепатита В и интерстициальную пневмонию. Эти же нежелательные явления возникали и при использовании ингибиторов ФНО-α. Что касается злокачественных новообразований, то их частота у больных псориазом выше, чем в общей популяции взрослого населения, однако перечисленные методы лечения, по-видимому, не повышают риск развития злокачественных новообразований.
Псориаз создает психологическое бремя для пациентов. Распространенность депрессии или тревоги у пациентов с псориазом выше, чем в контрольной группе исследуемых без псориаза. В систематическом обзоре и мета-анализе 18 исследований, включавших в общей сложности 1 767 583 участника, из которых 330 207 страдали псориазом, сообщается, что у пациентов с псориазом значительно выше вероятность появления суицидальных мыслей, попыток самоубийства и завершенных суицидов.
Strober и соавт. оценили влияние биологической терапии (устекинумаб, инфликсимаб, этанерцепт и адалимумаб) на депрессию у пациентов с псориазом с помощью исследования Psoriasis Longitudinal Assessment and Registry (PSOLAR). По сравнению с обычной терапией применение биологических препаратов снижало риск развития депрессивных симптомов (отношение рисков 0,76; 95% ДИ, 0,59-0,98), тогда как фототерапия не снижала (отношение рисков 1,05; 95% ДИ, 0,71-1,54).
В последнее время широкое признание получил термин «псориатический марш» - концепция причинно-следственной связи между псориазом и сердечно-сосудистыми заболеваниями (коморбидных состояний). Системное воспаление может вызывать инсулинорезистентность, которая, в свою очередь, провоцирует дисфункцию эндотелиальных клеток, приводящую к атеросклерозу и, в конечном итоге, к инфаркту миокарда или инсульту.
При систематическом обзоре и мета-анализе 14 работ, включавших в общей сложности 25 042 пациента с псориазом, была выявлена ассоциация псориаза с метаболическим синдромом. Так, метаболический синдром присутствует у 31,4 % пациентов с псориазом (отношение шансов - 1,42; 95% ДИ - 1,28-1,65). В других статьях указывалось, что ожирение связано с возникновением, обострением и трудноизлечимостью псориаза.
Что касается гипергликемии, то Ikumi и соавт. показали, что имеется выраженная ассоциация между гипергликемией и псориазом, в основном через ИЛ-17. У пациентов тяжесть псориаза коррелировала с высоким уровнем глюкозы в крови, а терапия моноклональными антителами против ИЛ-17A значительно снижала уровень HbA1c у этих пациентов.
При псориазиформном дерматите, вызванном имиквимодом, лечение анти-ИЛ-17A моноклональными антителами снизило уровень глюкозы крови натощак.
Что касается дисфункции эндотелиальных клеток, то маркером, отражающим дисфункцию эндотелиальных клеток, является поток-опосредованная дилатация (FMD). Avgerinou и соавт. исследовали FMD у 14 пациентов с псориазом до и через 12 недель после лечения адалимумабом и сообщили, что показатели улучшились после лечения адалимумабом von Stebut и соавт. провели 52-недельное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование среди пациентов с умеренным и тяжелым бляшечным псориазом без клинических сердечно-сосудистых заболеваний под названием Evaluation of Cardiovascular Risk Markers in Psoriasis Patients Treated with Secukinumab (CARIMA).
Хотя статистической разницы в среднем показателе FMD, скорректированной с учетом исходного уровня, между пациентами, получавшими секукинумаб, и пациентами, получавшими плацебо, на 12-й неделе не наблюдалось, FMD была значительно выше исходного уровня у пациентов, получавших указанную дозу секукинумаба 300 мг в течение 52 недель.
Что касается атеросклероза, Hjuler и соавт. исследовали кальцифицированные коронарные бляшки с помощью компьютерно-томографической ангиографии сердца у пациентов с тяжелой формой псориаза, тяжелой формой атопического дерматита и ретроспективно подобранных контрольных групп. Они продемонстрировали, что у пациентов с псориазом отмечается повышенная распространенность тяжелого коронарного стеноза (стеноз >70%) (псориаз - 14,6%, контроль - 0%; p = 0,02) и поражения 3 сосудов или патологии ствола левой коронарной артерии (псориаз - 20%, контроль - 3%; p = 0,02), тогда как у пациентов с АД отмечается повышенная распространенность легкого поражения одного сосуда (АД - 40,7%, контроль - 9,1%; p = 0,005).
Elnabawi и соавт. провели проспективное обсервационное исследование с целью изучения влияния биологической терапии на бляшки в коронарных артериях. Анализ 121 участника, которые исходно не принимали биологические препараты и получали ГИБТ в течение одного года, показал, что ГИБТ ассоциировалась с уменьшением бремени некальцифицированных бляшек на 6% (p = 0,005), уменьшением некротического ядра (p = 0,03), без влияния на фиброзные бляшки (p = 0,71), что указывает на то, что биологическая терапия при тяжелом псориазе была связана с благоприятной модуляцией показателей коронарных бляшек. Через год после начала биологической терапии бремя некальцифицированных бляшек уменьшилось на 5 % у пациентов, получавших ингибиторы ФНО-α (p = 0,06), на 2 % у пациентов, получавших анти-ИЛ-12/23 антитела (p = 0,36), и на 12 % у пациентов, получавших ингибиторы ИЛ-17 (p < 0,001). Пациенты, получавшие ингибиторы ИЛ-17, продемонстрировали значительно большее снижение бремени некальцифицированных коронарных бляшек по сравнению с пациентами, получавшими анти-ИЛ12/23 антитела, и пациентами, не получавшими ГИБТ.
Кроме того, по сравнению с терапией метотрексатом (MTX), риск сердечно-сосудистых событий также заметно снижен в группе ингибиторов ФНО-α. Wu и соавт. также исследовали пациентов, получавших ингибиторы ФНО-α (n = 9148), и пациентов, получавших MTX (n = 8581). У пациентов с псориазом, получавших ингибиторы ФНО-α, риск основных сердечно-сосудистых событий был ниже по сравнению с пациентами, получавшими MTX (показатели Каплана-Мейера: 1,45% против 4,09%: p < 0,01. Отношение рисков = 0,55; p < 0,01). О прямом влиянии ингибиторов ИЛ-17 или ИЛ-23 на сердечно-сосудистые события пока не сообщалось.
Обучение и повышение квалификации
Дерматоскопия, Биопсия и другие курсы
Более 1130 врачей уже прошли обучение, присоединяйтесь
Понравилась статья?