Терапевтический потенциал агонистов рецепторов GLP-1 в лечении гнойного гидраденита

Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1), также известные как аналоги GLP-1, представляют собой синтетически полученные рекомбинантные полипептиды, которые имитируют активность GLP-1.

Препараты получают из эксендина или человеческого GLP-1 и отличаются повышенной ферментативной устойчивостью к дипептидилпептидазе 4 (DPP-4), а также более медленной кинетикой выведения по сравнению с нативным GLP-1. В результате агонисты рецепторов GLP1 имеют длительную продолжительность действия. Эти препараты эффективно снижают уровень глюкозы и уменьшают массу тела, что делает их особенно эффективными в лечении сахарного диабета II типа, ожирения и дислипидемии, а также других метаболических заболеваний, связанных с ожирением. Помимо действия на гликемический профиль, агонисты рецепторов GLP1 проявляют противовоспалительные свойства.

Гнойный гидраденит (ГГ) - хроническое воспалительное заболевание кожи, характеризующееся появлением болезненных, глубоко залегающих, гнойных очагов поражения, преимущественно в интертригинозных участках кожного покрова. Пациенты с ГГ имеют повышенный риск развития ожирения, дислипидемии и сахарного диабета II типа по сравнению с общей популяцией. Эти метаболические изменения способствуют усилению воспаления, которое играет ключевую роль в патогенезе ГГ.

Метавоспаление - это хроническое системное воспаление слабой степени выраженности, обусловленное метаболической дисрегуляцией, которое часто наблюдается при таких заболеваниях, как ожирение, сахарный диабет и гнойный гидраденит. Метавоспаление тесно связано с дисфункцией жировой ткани и системной инсулинорезистентностью, способствуя усугублению симптомов гнойного гидраденита.

Новые данные свидетельствуют о том, что гнойный гидраденит сам по себе является независимым фактором риска ожирения, как это видно на примере метаболически нездоровых худых (МНЗ) людей с ГГ. У этих пациентов с ГГ часто обнаруживают маркеры метаболического синдрома, такие как инсулинорезистентность, дислипидемия и повышенные маркеры воспаления, несмотря на нормальный индекс массы тела. Это опровергает общепринятое мнение о том, что только ожирение приводит к метаболическим осложнениям при ГГ, подчеркивая, что метаболическое бремя, которое несет ГГ, не зависит от массы тела.

ГГ остается сложным для лечения заболеванием из-за своего хронического, рецидивирующего характера. Современные методы лечения включают ряд медицинских и хирургических подходов, таких как топические и системные антибиотики, ретиноиды, гормональная терапия и биологические препараты, такие как ингибиторы TNF и IL-17 (например, адалимумаб, секукинумаб, бимекизумаб). Несмотря на относительную доступность этих методов лечения, многие пациенты получают неоптимальные результаты из-за сочетания ряда факторов. Обычно сообщается о резистентности к антибиотикам, неполной ремиссии заболевания и частых рецидивах, что ограничивает долгосрочную эффективность этих методов лечения. Кроме того, несмотря на эффективность некоторых препаратов, биологическая терапия часто не позволяют добиться устойчивого контроля над заболеванием и связана со значительными затратами, потенциальными побочными эффектами и ограниченной доступностью в некоторых регионах.

Основной причиной неэффективности этих методов лечения является гетерогенная природа заболевания, включающая множество патогенетических путей, в том числе фолликулярную окклюзию, иммунную дисрегуляцию и генетическую предрасположенность. В результате многие пациенты не полностью отвечают на имеющиеся методы лечения, что подчеркивает острую необходимость в разработке более целенаправленных, персонализированных стратегий лечения, учитывающих многофакторный патогенез ГГ.
Графическое изображение ключевых звеньев патогенеза гнойного гидраденита.
Первоисточник - Krajewski PK, Złotowska A, Szepietowski JC. The Therapeutic Potential of GLP-1 Receptor Agonists in the Management of Hidradenitis Suppurativa: A Systematic Review of Anti-Inflammatory and Metabolic Effects. J Clin Med. 2024 Oct 22;13(21):6292.
The Therapeutic Potential of GLP-1 Receptor Agonists in the Management of Hidradenitis Suppurativa: A Systematic Review of Anti-Inflammatory and Metabolic Effects - PMC
Современные исследования новых методов лечения ГГ, сосредоточенные на биологических препаратах и малых молекулах, направлены на воздействие на конкретные воспалительные цитокины, чтобы разорвать воспалительный цикл. Тем не менее, исследователи отмечают, что независимо от лечения изменение образа жизни, включая отказ от курения табака и снижение массы тела, может значительно уменьшить тяжесть заболевания и продлить периоды ремиссии между обострениями.

Более того, признание метавоспаления в качестве терапевтической мишени имеет решающее значение, поскольку открывает новые возможности для стратегий лечения, таких как использование агонистов рецепторов GLP-1, которые обладают как противовоспалительными, так и снижающими вес свойствами, что напрямую направлено на устранение основополагающих метаболических нарушений.

Агонисты GLP-1 могут помочь в лечении хронических воспалительных заболеваний кожи за счет снижения системного воспаления и улучшения чувствительности к инсулину. Хотя эти исследования еще находятся на ранних стадиях, они указывают на перспективность нового применения агонистов GLP-1 в дерматологии, потенциально предлагая новый подход к лечению хронических заболеваний кожи.

Гнойный гидраденит часто сочетается с проблемами психического здоровья, такими как депрессия, тревога, стигматизация и даже суицидальными мыслями.

Воспалительный процесс при ГГ начинается с гиперкератоза терминальных отверстий волосяных фолликулов и гиперплазии фолликулярного эпителия, что приводит к закупорке фолликулярных отверстий и последующей активации иммунокомпетентных клеток. Таким образом запускается воспалительная реакция в коже, управляемая преимущественно провоспалительными цитокинами, такими как IL-1β и TNF-α, а также медиаторами активированных хелперных клеток Th1 и Th17 (включая IFN-γ и IL-17) и эффекторными механизмами с участием нейтрофилов, макрофагов и плазматических клеток.

Исследования показали, что в образцах кожи пациентов с гнойным гидраденитом с ИМТ>30 повышены уровни молекулярных маркеров, связанных с метаболическими нарушениями и ожирением, включая белок иризин, PPARγ и IGF-1R. Кроме того, у таких пациентов часто наблюдается повышенная экспрессия рецептора IL-17 - ключевого провоспалительного цитокина, участвующего в патогенезе ГГ и являющегося маркером системного воспаления.

Высокий ИМТ усугубляет тяжесть и степень поражения кожи у пациентов с ГГ. Увеличение объема жировой ткани, в связи с ожирением, приводит к большему трению между складками кожи, усиливая закупорку отверстий волосяных фолликулов и способствуя дальнейшей экспрессии провоспалительных цитокинов. Кроме того, ожирение изменяет молекулярную структуру коллагена, нарушая целостность кожного барьера и приводя к снижению механической прочности и ухудшению заживления ран.

Нарушенный кожный барьер не только усугубляет существующие высыпания, но и препятствует их разрешению. Многочисленные исследования показали, что распространенность гнойного гидраденита значительно выше у людей с ожирением: по оценкам, около 18-20% пациентов с ожирением могут страдать от этого заболевания, что значительно выше, чем 1-2% в общей популяции.

Было доказано, что снижение веса, особенно с помощью бариатрической хирургии, значительно уменьшает выраженность и распространенность симптомов ГГ. В исследовании Kromann и соавторов было показано, что значительное снижение массы тела (более чем на 15%) привело к уменьшению количества пациентов, сообщающих о симптомах ГГ на 35%. В исследовании, проведенном Canard и соавт. было отмечено, что бариатрические операции привели к уменьшению количества анатомических участков, пораженных ГГ, на 69% и снижению активности ГГ на 50%, измеряемой по визуальной аналоговой шкале (ВАШ).

В различных исследованиях была продемонстрирована значительная связь между ГГ и сахарным диабетом (СД). В комплексном систематическом обзоре и мета-анализе, проведенном Bui и соавт. в 2017 году и включавшем 107 050 пациентов из 14 исследований в систематическом обзоре и 104 373 пациента из 7 исследований в мета-анализе, было отмечено, что распространенность СД была значительно выше у пациентов с ГГ (10,6%) по сравнению с пациентами без ГГ (3,8%). Анализ также показал, что риск развития диабета у пациентов с ГГ в три раза выше, чем в общей популяции.

В исследовании Witte и соавт. 2023 года было обнаружено, что экспрессия генов, участвующих в окислительном фосфорилировании, была снижена в CD4+ T-клетках в крови пациентов с ГГ, что свидетельствует о метаболическом сдвиге в сторону гликолиза при ГГ. У людей с ожирением также повышен уровень свободных жирных кислот (СЖК), которые негативно влияют на углеводный и липидный обмен, тем самым повышая риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Кроме того, в исследованиях сообщалось о более высокой частоте неалкогольном жировом гепатозе, дислипидемии, гипергликемии и диабета у пациентов с ГГ по сравнению со здоровыми людьми.

Помимо воздействия на клетки поджелудочной железы, агонисты рецепторов GLP-1 также замедляют моторику желудочно-кишечного тракта, приводя к задержке опорожнения желудка, что способствует длительному ощущению сытости. Этот эффект на опорожнение желудка в сочетании с действием на GLP-1R в гипоталамусе - области мозга, регулирующей чувство голода и сытости, - приводит к снижению потребления пищи, что делает GLP-1 важным фактором в контроле над весом и лечении ожирения.

GLP-1R экспрессируются в различных субпопуляциях иммунных клеток, что позволяет агонистам рецепторов GLP-1 оказывать иммуномодулирующее действие. Эти препараты проявляют противовоспалительные свойства, в первую очередь ингибируя фактор некроза опухоли-альфа (TNF-α), ключевой посредник в синтезе провоспалительных цитокинов. TNF-α играет важнейшую роль в патогенезе воспалительных заболеваний, в том числе ГГ, поскольку способствует экспрессии ядерного фактора каппа B (NF-κB), тем самым усиливая воспаление.

Активация iNKT-клеток повышает экспрессию провоспалительных цитокинов, таких как IFN-γ, TNF-α и IL-17, что может усиливать тяжесть поражения кожно-патологических процессов. Примечательно, что терапия агонистами рецепторов GLP-1 может привести к уменьшению количества этих клеток в бляшках и увеличению их присутствия в периферической крови. Активация рецепторов GLP-1 также влияет на пролиферацию и миграцию Т-лимфоцитов, тем самым уменьшая воспаление.

Кроме того, агонисты рецепторов GLP-1 продемонстрировали благотворное влияние на заживление ран, снижая уровень матриксной металлопротеиназы-9 (ММП-9) и соотношение ММП-9/ТИМП в коже - маркера, ассоциирующегося с более ранним заживлением ран. Они также способствуют снижению повышенного уровня С-реактивного белка (СРБ), характерного для воспалительных заболеваний.

В проспективной серии исследований Nicolau и соавт. 14 пациентов с гнойным гидраденитом и ожирением получали лираглутид в дозе 3 мг в течение 3 месяцев. В исследовании было отмечено значительное снижение ИМТ (с 39,3 ± 6,2 до 35,6 ± 5,8; p = 0,002), окружности талии (с 121,3 ± 19,2 см до 110,6 ± 18,1 см; p = 0,01) и маркеров системного воспаления, включая С-реактивный белок (с 4.5 ± 2,2 мг/л до 3,0 ± 2,1 мг/л; p = 0,04), гомоцистеин (с 16,2 ± 2,9 мкмоль/л до 13,3 ± 3,0 мкмоль/л; p = 0,005) и кортизол плазмы (с 15,9 ± 4,8 мкг/дл до 12,6 ± 4,5 мкг/дл; p = 0,007). Тяжесть ГГ оценивалась с помощью системы стадирования Херли, при этом было зарегистрировано значительное улучшение со среднего балла 2,6 ± 0,5 до 1,1 ± 0,3 (p = 0,002). Кроме того, качество жизни, измеренное с помощью индекса качества жизни дерматологических пациентов (DLQI), значительно улучшилось (с 12,3 ± 2,8 до 9,7 ± 6,9; p = 0,04).

Кроме того, его применение было связано с подавлением интерлейкинов, таких как IL-17, IL-22 и IL-23, которые обычно повышены у пациентов с ГГ. Двойное воздействие лираглутида как на иммунную модуляцию, так и на контроль веса позволяет предположить его потенциальную эффективность в терапии ГГ.

Применение агонистов рецепторов GLP1 при гнойном гидрадените представляет собой перспективный альтернативный метод лечения, особенно перед началом приема биологических препаратов. Такой подход может помочь отсрочить или уменьшить потребность в биологической терапии, которая часто является дорогостоящей и ассоциирована с развитием побочных эффектов (например, воспалительные заболевания кишечника при использовании ингибиторов ИЛ-17).

Кроме того, одновременное применение агонистов рецепторов GLP1 и биологических препаратов может обеспечить синергетический эффект за счет воздействия на различные аспекты ГГ; агонисты рецепторов GLP1 направлены на метаболические факторы и системное воспаление, в то время как биологические препараты специфически ингибируют ключевые пути воспаления, такие как TNF-α или IL-17. Такая комбинированная терапия может оптимизировать лечение заболевания, особенно у пациентов с тяжелым, рефрактерным ГГ или со значительными метаболическими сопутствующими заболеваниями. Однако для полного подтверждения эффективности и безопасности этого комбинированного подхода необходимы дальнейшие исследования.
Обучение и повышение квалификации
Дерматоскопия, Биопсия и другие курсы
Более 1130 врачей уже прошли обучение, присоединяйтесь
Понравилась статья?