Применение малых молекул в дерматологии
Медикаментозная терапия в дерматологии претерпела настоящую революцию с момента презентации топического гидрокортизона Сульцбергером на X Международном конгрессе дерматологов в 1952 году в Лондоне. Однако знания о специфических препаратах, действующих на клеточные рецепторы или сигнальные пути, впервые появились у Пауля Эрлиха в 1910 году (Франкфурт), который разработал концепцию "чудодейственных лекарств", химических веществ, которые можно применять для лечения инфекционных заболеваний, например, разработанный им препарат, соединение 606, которое он назвал сальварсан, для лечения сифилиса. Эрлих предугадал перспективу развития трансляционной медицины: его концепция комплемент-опосредованной терапии дошла до наших дней в XXI веке, представленная двумя ингибиторами комплемента - ингибитором С1-эстеразы (Cinryze®, 2008) и экулизумабом (Soliris®, 2007).
Внедрение биологических препаратов в начале XXI века изменило подход к лечению ряда заболеваний кожи, включая хроническую крапивницу, псориаз, атопический дерматит, наследственный ангионевротический отек, гнойный гидраденит, пемфигус, лимфому, волчанку и другие болезни, обеспечив более эффективную и специфичную для каждого заболевания терапию этих сложных заболеваний. Несмотря на прекрасные возможности, биологические препараты имеют свои ограничения: профиль побочных эффектов, иммуногенность, противопоказания, а также отсутствие или постепенная потеря эффективности у некоторых пациентов.
Поэтому с момента появления концепции "чудодейственных лекарств" Эрлиха до революционных знаний в области генетики, основанных на геномике человека, терапия претерпела изменения, предлагая прецизионную терапию для каждого пациента.
Три крупнейших класса рецепторных белков клеточной поверхности
Все водорастворимые сигнальные молекулы (включая нейротрансмиттеры и все сигнальные белки) связываются со специфическими рецепторными белками на поверхности клеток-мишеней, на которые воздействуют эти специфические молекулы. Эти белки-рецепторы на клеточной поверхности действуют как передатчики сигналов. Они преобразуют внеклеточный процесс связывания лиганда во внутриклеточные сигналы, которые изменяют поведение клетки-мишени.
Основные белки-рецепторы клеточной поверхности относятся к одному из трех классов в зависимости от используемого ими механизма трансдукции:
Принципы работы внутриклеточных сигнальных белков
Несколько внутриклеточных сигнальных белков ведут себя как молекулярные переключатели: при получении сигнала (например, цитокина, связывающегося с их специфическим рецептором на плазматической клеточной мембране), они переключаются из биологически неактивного состояния в активное, пока другой процесс не отключит их. Сигналы, поступающие на поверхность клетки либо с помощью рецепторов, связанных с G-белком, либо с ферментами, передаются внутрь клетки с помощью комбинации мелких и крупных внутриклеточных сигнальных молекул. Внеклеточный сигнал (в виде биологических молекул, представленных гистамином или специфическим цитокином, соответственно), поступающий через один тип рецептора, связанного с G-белком или ферментом (например, тирозинкиназой), обычно активирует несколько параллельных сигнальных путей и, таким образом, может влиять на множество аспектов биологического поведения клеток, например, на их форму, движение, метаболизм и экспрессию генов в ДНК.
Трансляция иммунного ответа и внутриклеточных сигнальных путей при дерматологических заболеваниях
Дерматологическая терапия расширяет свое потенциальное поле действия на основе новых методов лечения с использованием биологических антител и новых малых молекул, применяемых для лечения воспалительных заболеваний, рака кожи, аутоиммунных или аутовоспалительных состояний. Основы этих новых методов лечения являются результатом роста знаний в области иммунологии и генетики применительно к заболеваниям кожи.
Иммунная система человека, включающая адаптивный и врожденный иммунитет, играет ключевую роль в эффективной защите хозяина от микробиологических агентов. Являясь первым иммунным барьером, врожденный иммунитет позволяет организму бороться с инфекциями посредством сигнальных событий, включая распознавание, интеграцию и передачу чужеродных опасных сигналов различными паттерн-распознающими рецепторами (PRRs) в дендритных клетках (ДК), PAMPS (Pathogen-associated molecular pattern molecules: бактерии, грибы или вирусы) и DAMPS (Damage-associated molecular pattern molecules, клеточные стрессоры, вызывающие цитотоксические повреждения, такие как УФ-излучение, кристаллы моноурата и др. ). PRR могут распознавать патоген-ассоциированные молекулярные паттерны и инициировать провоспалительный ответ. PRR также распознают самопроизведенные нуклеиновые кислоты (NAs), вызывая нежелательные воспалительные реакции, что приводит к аутовоспалительным и аутоиммунным заболеваниям, таким как криопирин-ассоциированные заболевания (CINCA/NOMID, синдром Макла-Уэллса и семейный холодовой аутовоспалительный синдром) и красная волчанка.
Толл-подобные рецепторы (Toll-like receptors, TLR) имеют внеклеточные богатые лейцином повторы, трансмембранный домен и домен Toll/IL-1 рецептора (TIR), которые передают сигнал через сигнальные молекулы, такие как MyD88 и TRIF. TLR7, 8 и 9 экспрессируются преимущественно в плазмацитоидных дендритных клетках (pDC), которые в продуцируют ИФН I типа при вирусных инфекциях; Однако у пациентов с аутовоспалительными заболеваниями были выявлены многочисленные однонуклеотидные полиморфизмы (SNPs) в NA-чувствительных TLRs, и некоторые из этих SNPs были связаны с повышенной экспрессией соответствующих TLRs в pDCs или продукцией аутоантител, что приводит к чрезмерной активации сигнальных путей и продукции провоспалительных цитокинов при развитии различных воспалительных заболеваний, таких как сахарный диабет 1 типа (СД1), системная красная волчанка, и болезнь Грейвса.
Энпаторан (Мерк®) - потенциальный двойной антагонист TLR в виде малой молекулы против TLR7 и TLR8, подавляющий активность системной красной волчанки в мышиных моделях. В фазе 1 двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования энпаторан впервые был использован у людей. В настоящее время спонсор набирает пациентов для фазы 2, двойного слепого, рандомизированного, плацебо-контролируемого исследования.
Тирозинкиназы и их ингибиторы при других аутоиммунных и воспалительных заболеваниях кожи и слизистых
Тирозинкиназы (ТК) участвуют в сигналинге от нескольких лейкоцитарных антигенных рецепторов, как рецепторов врожденного иммунитета, так и цитокиновых рецепторов. TK являются внутриклеточными ферментами, опосредующими тирозиновое фосфорилирование нисходящих молекул. ТК являются актуальными препаратами для лечения ряда заболеваний, включая злокачественные новообразования.
Нерецепторные TK - это внутриклеточные TK, не имеющие прямой функции распознавания внеклеточных сигналов. Однако эти TK часто связаны с различными рецепторами на клеточной поверхности и тесно вовлечены в передачу внеклеточных сигналов на нисходящие внутриклеточные сигнальные пути и клеточные эффекторные функции. В настоящее время описано десять различных семейств нерецепторных TK. Мы рассмотрим киназы семейства JAK (также известные как киназы JAK-семейства), киназы семейства Src, тирозинкиназу Syk, MAPK-путь, а также членов семейства BTK, применяемых при дерматологических заболеваниях или исследуемых в связи с ними.
Семейство JAK и сигнальных трансдукторов и активаторов транскрипции (JAK/STAT)
Множество биологических процессов, таких как пролиферация, дифференцировка, активация/ингибирование функций и выживание/апоптоз, опосредовано клеточным сигналингом, управляемым семейством JAK/STAT. Он особенно важен для сигналинга ряда цитокинов и факторов роста. Таким образом, фармакологическое вмешательство в JAK/STAT-путь является перспективным для лечения ряда заболеваний, а ингибиторы JAK в настоящее время исследуются по многим показаниям.
Ингибирование JAK2 оказывает прямое влияние на передачу сигналов гормонов роста и эритропоэза, а также на некоторые воспалительные цитокины, такие как IL-3, IL-5, IL-6, IL-10, IL-11, IL-13, IL-12, IL-19, IL-22, IL-23, IL-27, IL-35, IFN, GM-CSF, EPO, TPO и лептин. Их можно использовать и для местного лечения кожных заболеваний, таких как алопеция, атопический дерматит, витилиго и псориаз, избегая при этом побочных гемопоэтических эффектов. Тофацитиниб, руксолитиниб и дельгоцитиниб - неселективные ингибиторы JAK2, которые исследуются в качестве топических средств для лечения воспалительных заболеваний кожи. Федратиниб - селективный ингибитор JAK2, который показан для лечения миелофиброза.
Ингибирование TК2 изучается для лечения системной красной волчанки и воспалительных заболеваний кишечника, несмотря на то, что он участвует в передаче сигналов от IFN-альфа, IFN-бета, IL-6, IL-10, IL-11, IL-12, IL-19, IL-22, IL23, IL-27, IL-28 и IL-29. Деукравацитиниб - селективный ингибитор TК2, одобренный для лечения бляшечного псориаза.
Семейство Src и тирозинкиназа Syk
Еще в начале прошлого века Peyton Rous обнаружил, что саркома у домашних кур передается от одной птицы к другой с помощью экстракта опухоли, пропущенного через фильтр, слишком тонкий, чтобы в нем могли содержаться куриные клетки или даже бактерии. Другими словами, возбудителем опухоли был вирус, позже известный как вирус саркомы Роуса/Рауса (ВСР). В течение последующих 20 лет исследования ВСР открыли новую и удивительную информацию, среди которой было то, что трансформация клеток вызывается одним геном (v-Src).
Ген c-Src, кодирующий нерецепторный тирозинкиназный белок c-Src, стал первым описанным протоонкогеном, когда он был идентифицирован как клеточный гомолог v-Src, фактора трансформации ретровируса саркомы Роуса.
Вульгарная пузырчатка (ВП) вызывается антителами против десмоглеина (Dsg) 1 и Dsg 3, а также антигенных мишеней, не относящихся к Dsg. Сигнальные пути ТК кератиноцитов имеют решающее значение в патогенезе ВП-IgG-опосредованного акантолиза. Киназы семейства Src были вовлечены в опосредованное аутоантителами разрушение десмосом. В одном из исследований фосфорилирование Src индуцировалось в кератиноцитах при обработке антителами in vitro, полученными от пациентов с ВП. Потеря когезии клеток, вызванная анти-Dsg3 антителом, ликвидировалась при ингибировании Src с помощью PP2 как in vitro, так и in vivo в модели неонатальной мыши. Однако ингибирование Src в некоторых случаях не защищало от ВП-Ig-индуцированной потери когезии кератиноцитов в монослое кератиноцитов, а также в интактной коже человека.
Некоторые данные свидетельствуют о том, что Syk может способствовать выработке IL-17, но его реальная значимость в случае псориаза требует дальнейшего изучения. В процесс заболевания был вовлечен PRR Dectin-1, что позволяет предположить, что распознавание грибковых антигенов Syk- и CARD9-зависимым образом способствует созреванию дендритных клеток и их способности индуцировать выработку IL-17 клетками Th17. Кроме того, у мышей, лишенных адаптерной молекулы RhoH, которая рекрутирует Syk к TCR, воспаление кожи было ослаблено в модели псориаза, вызванного имиквимодом.
Терапия меланомы включает в себя блокаду контрольных точек или вемурафениб и дабрафениб, малые молекулярные ингибиторы BRAF и MEK. Комбинированная терапия снижает активность BRAFV600E/K, присутствующего в 40-50% меланом, и ингибирует MAPK-путь. Однако существует острая необходимость в поиске новых молекулярных путей воздействия на меланомы из-за присущей им или быстро возникающей резистентности к ингибированию MAPK. Таргетная терапия Src представляет интерес уже более десяти лет.
Экспрессия и активность Src повышены в клеточных линиях меланомы и в опухолях in vivo. В меланоме, по-видимому, Src регулирует STAT5, STAT3, рецепторы b-FGF, N-кадхерин и β-катенин. Сообщалось об изменчивой экспрессии Src в биоптатах меланомы человека, а лечение ингибиторами Src в разной степени синергирует с химиотерапией в клеточных линиях меланомы. Src и STAT3 экспрессируются в активированной форме как в первичной, так и в метастатической меланоме человека, хотя уровень экспрессии варьирует.
Ингибиторы митоген-активируемых протеинкиназ (MAPKs)
Среди протеинкиназ существуют митоген-активируемые, также известные как MAPK, которые отвечают на внеклеточные стимулы и запускают жизненно важные клеточные процессы, такие как дифференцировка, пролиферация, апоптоз, ответ на стрессовые факторы и гибель клетки.
Передача сигнала обычно запускается активацией небольшого G-белка или взаимодействием компонентов каскада с адаптерными белками. После этой фазы сигналы передаются вниз по каскаду с помощью цитозольных протеинкиназ, которые организованы в три-пять ярусов, из которых три - MAPKK (MAP3K), MAPKK и MAPK - считаются ядром. Остальные MAPKKK (MAP4K) и MAP-киназа-активируемая киназа (MAPKAPK) не требуются для передачи сигнала по каскадам.
Семейство тирозинкиназ Брутона (BTK)
BTK - цитоплазматическая киназа, входящая в семейство Tec-киназ, экспрессируемая гемопоэтическими и плазматическими клетками; она опосредует передачу сигналов В-клеток, а также присутствует в клетках врожденного иммунитета, кроме Т-клеток и терминально дифференцированных плазматических клеток. BTK регулирует различные сигналы, включая PI3K, MAPK и NF-κ пути. Передача сигналов В-клеток имеет решающее значение для толерантности В-клеток, и BTK играет центральную роль в этом процессе. Примерно 70-80 % развивающихся В-клеток являются аутореактивными, но большинство из них разрушаются на незрелой стадии через процесс, известный как редактирование рецепторов, или через апоптоз. При наличии генетической предрасположенности, благоприятствующей аутоиммунным заболеваниям, этот процесс отбора отсутствует, и увеличивается популяция наивных аутореактивных В-клеток. Затем эти В-клетки выступают в роли антигенпрезентирующих клеток (АПК), которые управляют Т-клеточно-опосредованным иммунным ответом.
BTK является важным регулятором иммунитета, поскольку является необходимым компонентом рецепторов С-клеток (BCR), Fc-рецепторов и других путей, связанных с врожденным иммунитетом. BTK также необходим для передачи сигнала от антител (Ab)-IgG и IgE-опосредованного иммунного комплекса через согласованные сигнальные пути FcR и Fcε. Значение клеток врожденного иммунитета в иммунологически опосредованных заболеваниях кожи в настоящее время не оценено, однако эозинофилы, нейтрофилы и тучные клетки активируются и аккумулируются в пораженной коже при некоторых дерматозах.
Появление новых препаратов на основе малых молекул, воздействующих на внутриклеточные сигналы, способствует революционным подходам в лечении ряда дерматологических заболеваний. Использование данных препаратов при воспалительных, неопластических и даже инфекционных заболеваниях демонстрирует их универсальность и уже является реальностью для пациентов, страдающих от некоторых заболеваний кожи, которые ранее имели мало терапевтических возможностей.
Однако необходимо оценить их долгосрочную эффективность и безопасность. Тот факт, что они назначаются перорально или даже местно, облегчает и удешевляет их производство и хранение по сравнению с иммунобиологическими препаратами. В отличие от последних, применение препаратов на основе малых молекул не сопровождается образованием антител.
Внедрение биологических препаратов в начале XXI века изменило подход к лечению ряда заболеваний кожи, включая хроническую крапивницу, псориаз, атопический дерматит, наследственный ангионевротический отек, гнойный гидраденит, пемфигус, лимфому, волчанку и другие болезни, обеспечив более эффективную и специфичную для каждого заболевания терапию этих сложных заболеваний. Несмотря на прекрасные возможности, биологические препараты имеют свои ограничения: профиль побочных эффектов, иммуногенность, противопоказания, а также отсутствие или постепенная потеря эффективности у некоторых пациентов.
Поэтому с момента появления концепции "чудодейственных лекарств" Эрлиха до революционных знаний в области генетики, основанных на геномике человека, терапия претерпела изменения, предлагая прецизионную терапию для каждого пациента.
Три крупнейших класса рецепторных белков клеточной поверхности
Все водорастворимые сигнальные молекулы (включая нейротрансмиттеры и все сигнальные белки) связываются со специфическими рецепторными белками на поверхности клеток-мишеней, на которые воздействуют эти специфические молекулы. Эти белки-рецепторы на клеточной поверхности действуют как передатчики сигналов. Они преобразуют внеклеточный процесс связывания лиганда во внутриклеточные сигналы, которые изменяют поведение клетки-мишени.
Основные белки-рецепторы клеточной поверхности относятся к одному из трех классов в зависимости от используемого ими механизма трансдукции:
- рецепторы, связанные с ионными каналами (также называемые ионными каналами, управляемыми передатчиком, или ионотропными рецепторами), которые участвуют в быстрой синаптической передаче сигналов между несколькими электрически возбудимыми клетками;
- связанные с G-белком рецепторы, которые опосредованно регулируют активность отдельного белка-мишени, связанного с плазматической мембраной, часто фермента или ионного канала
- связанные с ферментами рецепторы при активации либо функционируют непосредственно как ферменты, либо связаны с ферментами, которые они активируют (подавляющее большинство из них являются протеинкиназами или ассоциированы с протеинкиназами, и их связывание с лигандом приводит к фосфорилированию определенных групп белков в клетке-мишени).
Принципы работы внутриклеточных сигнальных белков
Несколько внутриклеточных сигнальных белков ведут себя как молекулярные переключатели: при получении сигнала (например, цитокина, связывающегося с их специфическим рецептором на плазматической клеточной мембране), они переключаются из биологически неактивного состояния в активное, пока другой процесс не отключит их. Сигналы, поступающие на поверхность клетки либо с помощью рецепторов, связанных с G-белком, либо с ферментами, передаются внутрь клетки с помощью комбинации мелких и крупных внутриклеточных сигнальных молекул. Внеклеточный сигнал (в виде биологических молекул, представленных гистамином или специфическим цитокином, соответственно), поступающий через один тип рецептора, связанного с G-белком или ферментом (например, тирозинкиназой), обычно активирует несколько параллельных сигнальных путей и, таким образом, может влиять на множество аспектов биологического поведения клеток, например, на их форму, движение, метаболизм и экспрессию генов в ДНК.
Трансляция иммунного ответа и внутриклеточных сигнальных путей при дерматологических заболеваниях
Дерматологическая терапия расширяет свое потенциальное поле действия на основе новых методов лечения с использованием биологических антител и новых малых молекул, применяемых для лечения воспалительных заболеваний, рака кожи, аутоиммунных или аутовоспалительных состояний. Основы этих новых методов лечения являются результатом роста знаний в области иммунологии и генетики применительно к заболеваниям кожи.
Иммунная система человека, включающая адаптивный и врожденный иммунитет, играет ключевую роль в эффективной защите хозяина от микробиологических агентов. Являясь первым иммунным барьером, врожденный иммунитет позволяет организму бороться с инфекциями посредством сигнальных событий, включая распознавание, интеграцию и передачу чужеродных опасных сигналов различными паттерн-распознающими рецепторами (PRRs) в дендритных клетках (ДК), PAMPS (Pathogen-associated molecular pattern molecules: бактерии, грибы или вирусы) и DAMPS (Damage-associated molecular pattern molecules, клеточные стрессоры, вызывающие цитотоксические повреждения, такие как УФ-излучение, кристаллы моноурата и др. ). PRR могут распознавать патоген-ассоциированные молекулярные паттерны и инициировать провоспалительный ответ. PRR также распознают самопроизведенные нуклеиновые кислоты (NAs), вызывая нежелательные воспалительные реакции, что приводит к аутовоспалительным и аутоиммунным заболеваниям, таким как криопирин-ассоциированные заболевания (CINCA/NOMID, синдром Макла-Уэллса и семейный холодовой аутовоспалительный синдром) и красная волчанка.
Толл-подобные рецепторы (Toll-like receptors, TLR) имеют внеклеточные богатые лейцином повторы, трансмембранный домен и домен Toll/IL-1 рецептора (TIR), которые передают сигнал через сигнальные молекулы, такие как MyD88 и TRIF. TLR7, 8 и 9 экспрессируются преимущественно в плазмацитоидных дендритных клетках (pDC), которые в продуцируют ИФН I типа при вирусных инфекциях; Однако у пациентов с аутовоспалительными заболеваниями были выявлены многочисленные однонуклеотидные полиморфизмы (SNPs) в NA-чувствительных TLRs, и некоторые из этих SNPs были связаны с повышенной экспрессией соответствующих TLRs в pDCs или продукцией аутоантител, что приводит к чрезмерной активации сигнальных путей и продукции провоспалительных цитокинов при развитии различных воспалительных заболеваний, таких как сахарный диабет 1 типа (СД1), системная красная волчанка, и болезнь Грейвса.
Энпаторан (Мерк®) - потенциальный двойной антагонист TLR в виде малой молекулы против TLR7 и TLR8, подавляющий активность системной красной волчанки в мышиных моделях. В фазе 1 двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования энпаторан впервые был использован у людей. В настоящее время спонсор набирает пациентов для фазы 2, двойного слепого, рандомизированного, плацебо-контролируемого исследования.
Тирозинкиназы и их ингибиторы при других аутоиммунных и воспалительных заболеваниях кожи и слизистых
Тирозинкиназы (ТК) участвуют в сигналинге от нескольких лейкоцитарных антигенных рецепторов, как рецепторов врожденного иммунитета, так и цитокиновых рецепторов. TK являются внутриклеточными ферментами, опосредующими тирозиновое фосфорилирование нисходящих молекул. ТК являются актуальными препаратами для лечения ряда заболеваний, включая злокачественные новообразования.
Нерецепторные TK - это внутриклеточные TK, не имеющие прямой функции распознавания внеклеточных сигналов. Однако эти TK часто связаны с различными рецепторами на клеточной поверхности и тесно вовлечены в передачу внеклеточных сигналов на нисходящие внутриклеточные сигнальные пути и клеточные эффекторные функции. В настоящее время описано десять различных семейств нерецепторных TK. Мы рассмотрим киназы семейства JAK (также известные как киназы JAK-семейства), киназы семейства Src, тирозинкиназу Syk, MAPK-путь, а также членов семейства BTK, применяемых при дерматологических заболеваниях или исследуемых в связи с ними.
Семейство JAK и сигнальных трансдукторов и активаторов транскрипции (JAK/STAT)
Множество биологических процессов, таких как пролиферация, дифференцировка, активация/ингибирование функций и выживание/апоптоз, опосредовано клеточным сигналингом, управляемым семейством JAK/STAT. Он особенно важен для сигналинга ряда цитокинов и факторов роста. Таким образом, фармакологическое вмешательство в JAK/STAT-путь является перспективным для лечения ряда заболеваний, а ингибиторы JAK в настоящее время исследуются по многим показаниям.
Ингибирование JAK2 оказывает прямое влияние на передачу сигналов гормонов роста и эритропоэза, а также на некоторые воспалительные цитокины, такие как IL-3, IL-5, IL-6, IL-10, IL-11, IL-13, IL-12, IL-19, IL-22, IL-23, IL-27, IL-35, IFN, GM-CSF, EPO, TPO и лептин. Их можно использовать и для местного лечения кожных заболеваний, таких как алопеция, атопический дерматит, витилиго и псориаз, избегая при этом побочных гемопоэтических эффектов. Тофацитиниб, руксолитиниб и дельгоцитиниб - неселективные ингибиторы JAK2, которые исследуются в качестве топических средств для лечения воспалительных заболеваний кожи. Федратиниб - селективный ингибитор JAK2, который показан для лечения миелофиброза.
Ингибирование TК2 изучается для лечения системной красной волчанки и воспалительных заболеваний кишечника, несмотря на то, что он участвует в передаче сигналов от IFN-альфа, IFN-бета, IL-6, IL-10, IL-11, IL-12, IL-19, IL-22, IL23, IL-27, IL-28 и IL-29. Деукравацитиниб - селективный ингибитор TК2, одобренный для лечения бляшечного псориаза.
Семейство Src и тирозинкиназа Syk
Еще в начале прошлого века Peyton Rous обнаружил, что саркома у домашних кур передается от одной птицы к другой с помощью экстракта опухоли, пропущенного через фильтр, слишком тонкий, чтобы в нем могли содержаться куриные клетки или даже бактерии. Другими словами, возбудителем опухоли был вирус, позже известный как вирус саркомы Роуса/Рауса (ВСР). В течение последующих 20 лет исследования ВСР открыли новую и удивительную информацию, среди которой было то, что трансформация клеток вызывается одним геном (v-Src).
Ген c-Src, кодирующий нерецепторный тирозинкиназный белок c-Src, стал первым описанным протоонкогеном, когда он был идентифицирован как клеточный гомолог v-Src, фактора трансформации ретровируса саркомы Роуса.
Вульгарная пузырчатка (ВП) вызывается антителами против десмоглеина (Dsg) 1 и Dsg 3, а также антигенных мишеней, не относящихся к Dsg. Сигнальные пути ТК кератиноцитов имеют решающее значение в патогенезе ВП-IgG-опосредованного акантолиза. Киназы семейства Src были вовлечены в опосредованное аутоантителами разрушение десмосом. В одном из исследований фосфорилирование Src индуцировалось в кератиноцитах при обработке антителами in vitro, полученными от пациентов с ВП. Потеря когезии клеток, вызванная анти-Dsg3 антителом, ликвидировалась при ингибировании Src с помощью PP2 как in vitro, так и in vivo в модели неонатальной мыши. Однако ингибирование Src в некоторых случаях не защищало от ВП-Ig-индуцированной потери когезии кератиноцитов в монослое кератиноцитов, а также в интактной коже человека.
Некоторые данные свидетельствуют о том, что Syk может способствовать выработке IL-17, но его реальная значимость в случае псориаза требует дальнейшего изучения. В процесс заболевания был вовлечен PRR Dectin-1, что позволяет предположить, что распознавание грибковых антигенов Syk- и CARD9-зависимым образом способствует созреванию дендритных клеток и их способности индуцировать выработку IL-17 клетками Th17. Кроме того, у мышей, лишенных адаптерной молекулы RhoH, которая рекрутирует Syk к TCR, воспаление кожи было ослаблено в модели псориаза, вызванного имиквимодом.
Терапия меланомы включает в себя блокаду контрольных точек или вемурафениб и дабрафениб, малые молекулярные ингибиторы BRAF и MEK. Комбинированная терапия снижает активность BRAFV600E/K, присутствующего в 40-50% меланом, и ингибирует MAPK-путь. Однако существует острая необходимость в поиске новых молекулярных путей воздействия на меланомы из-за присущей им или быстро возникающей резистентности к ингибированию MAPK. Таргетная терапия Src представляет интерес уже более десяти лет.
Экспрессия и активность Src повышены в клеточных линиях меланомы и в опухолях in vivo. В меланоме, по-видимому, Src регулирует STAT5, STAT3, рецепторы b-FGF, N-кадхерин и β-катенин. Сообщалось об изменчивой экспрессии Src в биоптатах меланомы человека, а лечение ингибиторами Src в разной степени синергирует с химиотерапией в клеточных линиях меланомы. Src и STAT3 экспрессируются в активированной форме как в первичной, так и в метастатической меланоме человека, хотя уровень экспрессии варьирует.
Ингибиторы митоген-активируемых протеинкиназ (MAPKs)
Среди протеинкиназ существуют митоген-активируемые, также известные как MAPK, которые отвечают на внеклеточные стимулы и запускают жизненно важные клеточные процессы, такие как дифференцировка, пролиферация, апоптоз, ответ на стрессовые факторы и гибель клетки.
Передача сигнала обычно запускается активацией небольшого G-белка или взаимодействием компонентов каскада с адаптерными белками. После этой фазы сигналы передаются вниз по каскаду с помощью цитозольных протеинкиназ, которые организованы в три-пять ярусов, из которых три - MAPKK (MAP3K), MAPKK и MAPK - считаются ядром. Остальные MAPKKK (MAP4K) и MAP-киназа-активируемая киназа (MAPKAPK) не требуются для передачи сигнала по каскадам.
Семейство тирозинкиназ Брутона (BTK)
BTK - цитоплазматическая киназа, входящая в семейство Tec-киназ, экспрессируемая гемопоэтическими и плазматическими клетками; она опосредует передачу сигналов В-клеток, а также присутствует в клетках врожденного иммунитета, кроме Т-клеток и терминально дифференцированных плазматических клеток. BTK регулирует различные сигналы, включая PI3K, MAPK и NF-κ пути. Передача сигналов В-клеток имеет решающее значение для толерантности В-клеток, и BTK играет центральную роль в этом процессе. Примерно 70-80 % развивающихся В-клеток являются аутореактивными, но большинство из них разрушаются на незрелой стадии через процесс, известный как редактирование рецепторов, или через апоптоз. При наличии генетической предрасположенности, благоприятствующей аутоиммунным заболеваниям, этот процесс отбора отсутствует, и увеличивается популяция наивных аутореактивных В-клеток. Затем эти В-клетки выступают в роли антигенпрезентирующих клеток (АПК), которые управляют Т-клеточно-опосредованным иммунным ответом.
BTK является важным регулятором иммунитета, поскольку является необходимым компонентом рецепторов С-клеток (BCR), Fc-рецепторов и других путей, связанных с врожденным иммунитетом. BTK также необходим для передачи сигнала от антител (Ab)-IgG и IgE-опосредованного иммунного комплекса через согласованные сигнальные пути FcR и Fcε. Значение клеток врожденного иммунитета в иммунологически опосредованных заболеваниях кожи в настоящее время не оценено, однако эозинофилы, нейтрофилы и тучные клетки активируются и аккумулируются в пораженной коже при некоторых дерматозах.
Появление новых препаратов на основе малых молекул, воздействующих на внутриклеточные сигналы, способствует революционным подходам в лечении ряда дерматологических заболеваний. Использование данных препаратов при воспалительных, неопластических и даже инфекционных заболеваниях демонстрирует их универсальность и уже является реальностью для пациентов, страдающих от некоторых заболеваний кожи, которые ранее имели мало терапевтических возможностей.
Однако необходимо оценить их долгосрочную эффективность и безопасность. Тот факт, что они назначаются перорально или даже местно, облегчает и удешевляет их производство и хранение по сравнению с иммунобиологическими препаратами. В отличие от последних, применение препаратов на основе малых молекул не сопровождается образованием антител.
Обучение и повышение квалификации
Дерматоскопия, Биопсия и другие курсы
Более 1130 врачей уже прошли обучение, присоединяйтесь
Понравилась статья?