Внутриочаговая химиотерапия метотрексатом и кератиноцитарные/эпидермальные опухоли кожи

Злокачественные немеланоцитарные опухоли кожи являются наиболее распространенными злокачественными новообразованиями во всем мире. Подавляющее большинство из данной группы новообразований составляют опухоли, происходящие из кератиноцитов. В частности, плоскоклеточный рак (ПКР) и базальноклеточный рак (БКР) являются двумя наиболее часто встречающимися типами злокачественных немеланоцитарных опухолей кожи.


Солнечное облучение является основным фактором риска развития этих опухолей, особенно в случае ПКР. Прогноз в подавляющем большинстве случаев благоприятный. Риск метастазирования БКР крайне низок, а ПКР имеет более агрессивное течение, но при этом 5-летняя медиана выживаемости составляет > 90 %. Метастазы развиваются в 2-5% случаев ПКР. В случае, если возникают метастазы, медиана выживаемости составляет менее 2 лет.

В настоящее время золотым стандартом лечения злокачественных немеланоцитарных опухолей кожи является хирургическое иссечение. Однако в некоторых случаях хирургические методы лечения могут оказаться не самыми оптимальными вариантами. При принятии решения о хирургическом вмешательстве необходимо учитывать несколько факторов: во-первых, индивидуальные особенности пациента, такие как возраст и сопутствующие заболевания, затем характеристики опухоли, такие как размер и анатомическая локализация очага поражения. Наконец, необходимо учитывать и само хирургическое вмешательство: риск рецидива, вторичной инфекции или риск кровотечения.

Если хирургическое вмешательство пациенту противопоказано, существует несколько эффективных вариантов лечения. Широко используется лучевая терапия (ЛТ), которая, по-видимому, также достаточно эффективна. К сожалению, ЛТ отнимает много времени и экономически невыгодна в большинстве стран. Кроме того, ЛТ может способствовать развитию лучевого дерматита. При большом размере опухоли ЛТ используется в качестве неоадьювантной терапии, но она не показана в случаях вовлечения обширных участков кожного покрова.

Системные методы лечения, направленные против молекулярных мишеней, дают многообещающие результаты. Так, ингибиторы рецепторов Smoothened (Smo), такие как висмодегиб и сонидегиб, могут быть эффективными терапевтическими средствами для местнораспространенного БКР. Аналогичным образом, ингибиторы PD-1, такие как цемиплимаб, и в меньшей степени анти-EGFr, доказали свою эффективность в лечении ПКР. Однако использование этих препаратов позволяет получить полный ответ опухоли у малого количества пациентов. У остальных же наблюдается частичный ответ, который удается удержать только при длительном поддерживающем лечении. Такие длительные периоды лечения ассоциированы с высоким риском развития токсичности, часто являющейся причиной отказа от дальнейшего лечения.

Альтернативным вариантом лечения может стать внутриочаговая химиотерапия (ВХ) метотрексатом. Метотрексат (МТХ) широко используется в онкологии в качестве противоопухолевого средства. Механизм его действия включает конкурентное ингибирование фермента редуктазы фолиевой кислоты, которая необходима для обеспечения метильными донорными группами синтеза ДНК, РНК и белков. Это ингибирование позволяет превратить дигидрофолиевую кислоту в тетрагидрофолиевую, блокируя производство тимидиловой кислоты, метаболита пиримидина. Без тимидиловой кислоты синтез ДНК невозможен, поэтому деление клеток останавливается.


Gualdi G. и соавторы провели ретроспективное многоцентровое исследование с целью оценить эффективность и безопасность внутриочаговой химиотерапии (ВХ) метотрексатом для лечения плоскоклеточного рака (ПКР), кератоакантомы (KA) и базальноклеточного рака (БКР).

MTX назначался только тем пациентам, у которых имелись противопоказания к хирургическому вмешательству, ЛТ или системной лекарственной терапии. Вторичной целью исследования было сравнение различных протоколов лечения с точки зрения дозировки и продолжительности терапии.

Перед каждым приемом MTX проводился физикальный осмотр пациентов для оценки наличия побочных эффектов и ответа на лечение, который оценивался по измерению главной оси опухоли. Все пациенты проходили лабораторные исследования до и через месяц после лечения. Во избежание риска развития гематологических побочных эффектов назначался прием фолиевой кислоты. MTX вводили подкожно, используя шприц с иглой 30-го калибра. Очаг поражения делили на 4 равные части. Препарат равномерно распределяли в 4 областях, обрабатывая периферическую часть каждой области одной инъекцией (4 инъекции на 1 очаг поражения). На следующем приеме, если опухоль уменьшалась в размерах, инъекции вновь проводились, но уже по новым периферическим частям очагов поражения, двигаясь таким образом от периферии к центру.

Поскольку на данный момент не существует стандартизированного протокола, каждый врач использовал свой протокол с точки зрения дозы, частоты и продолжительности лечения. Выбранная доза и временной интервал между введениями препарата были одинаковыми для каждого пациента. Это позволило авторам сравнить различные схемы лечения. Эффективность лечения оценивалась по уменьшению размеров опухоли в разные временные точки: 3 и 6 месяцев.

В зависимости от ответа на терапию пациенты были разделены на 3 группы: ответившие на лечение (улучшение > 50 %), частично ответившие (улучшение < 50 %) и не ответившие (отсутствие улучшения или ухудшение течения). Все данные были проанализированы с помощью теста хи-квадрат (χ2) для поиска статистически значимой корреляции между различными рассматриваемыми факторами.

В данное исследование были включены 35 пациентов. Средний возраст составил 79,57 ± 11,02 лет. 17 пациентов были мужчинами, 18 - женщинами. У 21 пациента был выявлен ПКР, у 12 - KA и 2 - БКР. Средний размер опухоли до лечения (по основной оси) составлял 3,6 ± 2,61 см. Двум пациентам ранее проводилась криотерапия и одному - ЛТ. Среднее количество процедур составило 4,46 ± 2,15, а их продолжительность варьировала от 3 до 16 недель, в среднем 6,54 ± 2,84 недели. Средняя кумулятивная доза составила 133,29 ± 99,24 мг/мл, а средняя доза для одной процедуры - 22,15 ± 15,6 мг/мл. 21 пациент ответил на терапию, у 4 был достигнут частичный ответ, и 10 пациентов не ответили на терапию.

Первоначальный размер опухоли, по-видимому, не влияет на эффективность лечения. В группе, в которой был достигнут частичный ответ опухоли, пациенты имели больший размер образований, чем в группе не ответивших на лечение. Протокол лечения, состоящий из еженедельных инъекций, проводимых в течение 4-6 недель, оказался наиболее эффективным. После 6-й недели лечение, по-видимому, теряло свою эффективность, и дальнейшего положительного эффекта не наблюдалось. Дозировки ≤ 20 мг/мл за сеанс показали низкую эффективность по сравнению с дозировками 25 мг/мл. Последняя оказалась более эффективной, чем 50 мг/мл.

При сравнении эффективности лечения опухолей в разных областях статистически значимых различий обнаружено не было (p = 0,580). Также не было выявлено разницы в эффективности ВХ между пациентами с иммунодефицитом и остальными. Предыдущее лечение также не повлияло на эффективность терапии. У всех пациентов, которые уже лечились другими методами, наблюдался либо полный, либо частичный ответ.

У пациентов с KA наблюдался более высокий ответ на ВХ метотрексатом по сравнению с ПКР и БКР. Течение КА улучшилось после терапии во всех случаях: у 92 % наблюдалось полное разрешение, а у 8 % - частичный ответ. Что касается ПКР, то 47,6 % пациентов ответили на терапию, 14,3 % имели частичный ответ, а у 38 % либо не было улучшения, либо наблюдалось прогрессирование заболевания. В случае с БКР, положительных результатов добиться не удалось. Разница в ответе на лечение в случае БКР может объясняться механизмом, с помощью которого MTX проявляет свои фармакологические свойства. Поскольку MTX ингибирует синтез ДНК в процессе репликации клеток, быстрорастущие опухоли, такие как KA и ПКР, более чувствительны к данной терапии по сравнению с медленнорастущими опухолями, которой и является БКР. Полученные данные о корреляции между эффективностью ВХ метотрексатом и размером опухоли, похоже, также подтверждают эту гипотезу. Поскольку опухоли крупных размеров, вероятно, реплицируются быстрее, они демонстрируют более высокую чувствительность к MTX, чем небольшие опухоли.

Все пациенты, у которых наблюдался частичный ответ, т.е. уменьшение размера опухоли, были успешно прооперированы. Поскольку каждый пациент, включенный в исследование, изначально не подходил для проведения хирургического вмешательства , пациенты, не ответившие на операцию, направлялись к онкологу для прохождения системной химиотерапии. Длительность наблюдения составила 6 месяцев. Ни у пациентов с полным ответом, ни у пациентов с частичным ответом, которым впоследствии было проведено хирургическое лечение, не было выявлено рецидивов через 6 месяцев. Данные о пациентах, у которых не удалось достигнуть положительного ответа, отсутствуют, так как они были направлены в другое отделение.

В отдельных случаях ВХ метотрексатом может оказаться безопасным и эффективным вариантом лечения опухолей, происходящих из эпителиальных клеток (кератиноцитов), особенно в случае KA и, в меньшей степени, ПКР. Более того, эта процедура может рассматриваться как предоперационный вариант лечения, позволяющий уменьшить размер опухоли и сделать хирургическое вмешательство более легким и безопасным для пациента.