Обзор новых и существующих методов лечения мелазмы
Мелазма - это хроническое приобретенное заболевание, представляющее собой очаговый гипермеланоз. Клинически она проявляется в виде гиперпигментированных пятен, локализующихся на участках кожного покрова, подвергающихся воздействию солнечных лучей, например, на коже лица.
Мелазма чаще встречается у женщин и людей с темным фототипом кожи, и может быть связана с кумулятивным воздействием ультрафиолетовых (УФ) лучей, беременностью, тепловым воздействием, приемом противозачаточных препаратов и наследственной предрасположенностью.
С учетом мультифакториальной природы заболевания были изучены различные методы лечения, часто в комбинации.
В данном обзоре рассматриваются основные литературные данные о существующих методах лечения и приводится актуальный обзор последних разработок, включая защиту от видимого света, негидрохиноновые депигментирующие средства и последние литературные данные о пероральном применении транексамовой кислоты (TXA), химических пилингах, лазерной и энергетической терапии мелазмы.
Фотозащита от ультрафиолетового и видимого света
Достаточно давно было замечено, что мелазма возникает после облучения ультрафиолетовыми лучами, а солнцезащитные кремы используются для лечения мелазмы с 1900-х годов.
В проспективном несравнительном исследовании, включавшем 100 пациентов с мелазмой, применение солнцезащитного крема широкого спектра действия в объеме 3 мл три раза в день продемонстрировало статистически значимое снижение средних баллов по шкале MASI (Melasma Area Severity Index) с 12,38 ± 14,7 до 9,15 ± 4,7 и средних баллов по шкале Hindi MelasQOL с 47,2 ± 14 до 38,1 ± 14,2 через 12 недель; 7% сообщили о жжении и 3% об эритеме как о незначительных побочных эффектах. В мета-анализах сообщалось о таких побочных эффектах, как эритема, шелушение, зуд, раздражение, сухость, жжение и отек, реже - телеангиэктазии, контактный дерматит, гиперпигментация и акнеформные высыпания. Было установлено, что солнцезащитные средства не оказывают существенного влияния на концентрацию витамина D в сыворотке крови.
В 12-месячном наблюдательном исследовании с участием 200 беременных женщин, использовавших солнцезащитные кремы с фактором защиты (SPF) 50+, частота возникновения мелазмы составила 2,7%. 8 из 12 женщин с уже существующей мелазмой сообщили об улучшении состояния мелазмы при использовании солнцезащитного крема.
Состав солнцезащитного средства также не менее важен, особенно в отношении защиты от видимого света (400-700 нм) и UVA. Оксид железа - широко распространенный пигмент, поглощающий видимый свет, используемый в тонирующих солнцезащитных средствах. В рандомизированном контролируемом исследовании с 40 пациентами с мелазмой сравнивалось использование солнцезащитной формулы без защиты от видимого света с использованием тонирующей солнцезащитной формулы с оксидом железа в весенне-летний период. Средний балл MASI увеличился на 0,45 (интерквартильный размах [IQR] 0,0-1,65) при использовании средств с защитой от видимого света по сравнению с увеличением на 2,43 (IQR 0,45-3,68) без защиты от видимого света через 6 месяцев. Интересно, что рандомизированное контролируемое исследование показало, что солнцезащитные средства с разной концентрацией оксида железа не имеют статистически значимых различий в предотвращении индуцированной видимым светом пигментации, но средства, содержащие оксид железа, лучше предотвращают индуцированную видимым светом пигментацию, чем солнцезащитные средства без оксида железа, даже если последние содержат оксид титана или цинка.
В рандомизированном контролируемом исследовании, проведенном Castanedo-Cazares JP и соавт. сравнивали применение солнцезащитного крема широкого спектра действия, содержащего оксид железа (блокирующие УФ и видимый свет) и обычного солнцезащитного крема широкого спектра действия (блокирующие только УФ) у 68 пациентов, которые также использовали 4% гидрохинон. В исследовании сообщалось о снижении MASI на 77,8 ± 11 % в группе исследуемых, применявших солнцезащитный крем, содержащий оксид железа, против 61,9 ± 16 % в группе исследуемых, использовавших солнцезащитный крем, блокирующий только УФ через 8 недель.
Гидрохинон
Изначально гидрохинон использовался в качестве антиоксиданта в резиновых перчатках, а в 1930-х годах был открыт как депигментирующий агент, благодаря ингибированию окисления тирозиназы на пути биосинтеза меланина. Гидрохинон применяется в виде крема для местного применения в концентрации 4-5% для лечения мелазмы. Он считается золотым стандартом лечения мелазмы и использовался во многих исследованиях в качестве сравнительного препарата для оценки эффективности и безопасности новых препаратов.
Ирритантный дермтаит - наиболее распространенная побочная реакция на гидрохинон. Парадоксально, но гидрохинон связан со значительным риском развития экзогенного охроноза: пигментированных невоспалительных папул, вызванных миграцией меланоцитов в сосочковый слой дермы и последующей аномальной выработкой пигментных пучков волокон. Этот риск выше у пациентов с темным фототипом кожи с непрерывным применением препарата более 6 месяцев или при использовании гидрохинона без медицинского наблюдения.
Для лечения мелазмы также разработаны комбинированные методы лечения гидрохиноном, в том числе с использованием солнцезащитных средств, ретиноидов, традиционных и новых препаратов, химических пилингов или тройной комбинированной терапии (TКТ). Важно отметить, что солнцезащитный крем с защитой от видимого света дополнительно усиливает депигментирующую эффективность гидрохинона, как описано в вышеупомянутом исследовании.
Ретиноиды
Ретиноиды воздействуют на мелазму через множество механизмов, включая ингибирование тирозиназы, ускорение обновления эпидермиса, а также нарушение процесса переноса пигментных гранул. В рандомизированном контролируемом исследовании, проведенном Gupta AK. и соавторами, с участием 38 женщин с мелазмой, 68% исследуемых отметили положительный эффект при использовании 0,1% третиноина по сравнению с 5% исследуемых контрольной группы, которые отметили улучшение после 40 недель наблюдения.
Ретиноевая кислота может вызывать раздражение, особенно при первом применении. В рандомизированном контролируемом исследовании с участием 30 женщин, гель, содержащий 0,1% адапален не уступал по эффективности 0,05%-ному третиноину. Применение адапалена характеризовалось сопоставимым снижением баллов по шкале MASI (41 % против 37 % через 14 недель), при меньшем количестве побочных эффектов; 8 % отметили легкую эритему или жжение и 13 % - сухость при использовании адапалена по сравнению с 63 % при наличии зуда, жжения, сухости, эритемы и шелушения в группе третиноина.
Ретиноевая кислота обычно используется в комбинации с гидрохиноном и, как и солнцезащитный крем, может повышать эффективность гидрохинона в лечении мелазмы. Концентрации варьируются и включают 0,025-0,1% ретиноевой кислоты с 2-5% гидрохинона.
Трифаротен - новый топический ретиноид, применяемый при акне, обладающий высокой селективностью к гамма-рецепторам ретиноевой кислоты. Пока не удалось найти исследований, изучающих его применение при мелазме, однако в мышиных моделях была продемонстрирована депигментирующая активность препарата.
Тройная комбинированная терапия
ТКТ - один из самых популярных комбинированных методов лечения, который считается золотым стандартом лечения мелазмы. ТКТ включает в себя добавление глюкокортикостероида слабой силы в сочетании с ретиноидом и гидрохиноном. Каждый компонент воздействует на очаги мелазмы по своему уникальному механизму, но при этом работает синергично. Например, ретиноиды усиливают эпидермальное проникновение гидрохинона и защищают его от окисления, а топический глюкортикостероид уменьшает раздражение кожи как от гидрохинона, так и от ретиноида.
ТКТ могут различаться по типу глюкокортикостероида и концентрации гидрохинона и/или ретиноида, например, 0,1% дексаметазон + 5% гидрохинон + 0,1% третиноин (формула Клигмана), 0,01% флуоцинолона ацетонид + 4% гидрохинон + 0,05% третиноин (TriLuma; Hill Dermaceuticals, Inc, Sanford, FL, USA), или модифицированные схемы, такие как 0,1% мометазона + 2% гидрохинона + 0,025% третиноина.
Полное или почти полное разрешение мелазмы было достигнуто после 12 месяцев ежедневного применения Tri-Luma в проспективном несравнительном исследовании с участием 228 пациентов, хотя у 129 пациентов наблюдались преходящие реакции в очаге поражения, а у 6 - телеангиэктазии. Атрофии кожи не наблюдалось.
"Традиционные" средства для осветления кожи: Койевая кислота, арбутин, ниацинамид, аскорбиновая кислота, азелаиновая кислота
С конца 1980-х годов койевая кислота является средством для осветления кожи, которое действует за счет ингибирования тирозиназы и антиоксидантного эффекта. Это популярный безрецептурный ингредиент для лечения гиперпигментации. Арбутин - эффективное средство для лечения гиперпигментации за счет обратимого ингибирования активности тирозиназы, используется с 1989 года для лечения мелазмы. Применение крема с арбутином характеризовалось снижением количество баллов по шкале MASI в ходе испытаний, однако, его применение может вызвать эритему и зуд. Ниацинамид - форма витамина B3, обладающая антиоксидантным действием против клеточных изменений, вызывающих гиперпигментацию, и ингибирующая перенос меланосом в кератиноциты. Обычно он используется в концентрациях 4 или 5 % и в сочетании с ретиноидами, солнцезащитными средствами или ингибиторами тирозиназы. Аскорбиновая кислота (или витамин С) является хорошо зарекомендовавшим себя антиоксидантом для лечения гиперпигментации, но с трудом проникает в эпидермис. В исследованиях клинический ответ был более выраженным, когда аскорбиновая кислота сочеталась с мезотерапией.
Эти средства для местного применения часто используются в комбинации с другими ингредиентами. Например, в проспективном исследовании с применением 3% TXA, 1% койевой кислоты и 5% ниацинамида через 12 недель отмечалось улучшение клинической картины дисхромий, включая мелазму. Также в рандомизированном исследовании, проведенном Sepaskhah M. и соавторами, применение 4% гидрохинона + 3% аскорбиновой кислоты через 4 месяца продемонстрировало равную эффективность с 5% кремом цистеамина в плане снижения mMASI и улучшения качества жизни, а также более значительное снижение индекса меланина.
Азелаиновая кислота ингибирует тирозиназу, обладает противовоспалительными свойствами и избирательно воздействует на гиперактивные меланоциты. В некоторых работах предполагается, что по эффективности она схожа с гидрохиноном. В открытом сравнительном исследовании 20% крем с азелаиновой кислотой дважды в день сравнивался с 4%-ным гидрохиноном у 29 пациентов с легкой степенью тяжести мелазмы, в ходе исследования не было выявлено существенной разницы в средних баллах MASI через 1 месяц, но наблюдалась значительная разница через 2 месяца: снижение MASI с 7,6 ± 3,5 до 3,8 ± 2,8 при использовании азелаиновой кислоты против 7,2 ± 3,2 до 6,2 ± 3,6 при использовании гидрохинона. В группе с азелаиновой кислотой также наблюдалось меньшее количество случаев развития эритемы и зуда. Азелаиновая кислота представляет собой хорошо переносимую альтернативу гидрохинону при легкой степени тяжести мелазмы, а в более тяжелых случаях ее применение также ассоццировалось положительным эффектом по сравнению с пероральной ТХА или химическим пилингом.
Новые методы местного лечения мелазмы
Тиамидол
Тиамидол (изобутиламидо тиазолил резорцинол) - мощный обратимый ингибитор тирозиназы, который может бросить вызов гидрохинону в качестве средства для лечения мелазмы.
В исследовании, проведенном Arrowitz C. и соавторами сравнивали применение 0,2% тиамидол-содержащего препарата с контрольной группой без лечения и с 2%-ным гидрохиноном. У 39 пациентов наблюдалось значительное снижение среднего показателя mMASI в группе пациентов, использующих тамидол-содержащий препарат, с 9,73 ± 4,45 до 6,44 ± 4,42, при отсутствии значительных изменений в группе контроля через 12 недель. Двадцать восемь пациентов приняли участие в сравнительном исследовании по применению тиамидола с гидрохиноном, в ходе которого было выявлено снижение mMASI на 2,84 ± 2,25 через 12 недель в группе исследуемых, получавших тиамидол, по сравнению со снижением на 1,52 ± 2,15 в группе, использовавших гидрохинон. По результатам оценки 96,4 % испытуемых отметили улучшение в группе, где использовался тиамидол, по сравнению с 57,1 % в группе исследуемых, использовавших гидрохинон.
Цистеамин
Цистеамин - аминотиол с депигментирующими свойствами. Крем, содержащий цистеамин, наносится на кожу на срок от 15 минут до 2 часов, а затем смывается. Механизм его действия до конца не изучен, однако теории включают ингибирование тирозиназы и пероксидазы, снижение скорости превращения тирозина в допахинон и повышение уровня внутриклеточного глутатиона, что в совокупности подавляет меланогенез и сдвигает процесс синтеза эумеланина в сторону феомеланина.
В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, проведенном Mansouri P. и соавторами, с участием 50 пациентов, было продемонстрировано статистически значимое снижение баллов по шкале MASI через 4 месяца (7,2 ± 5,5 баллов при использовании цистеамина против 11,6 ± 7,9 баллов при использовании в группе плацебо) и большее снижение баллов по колориметрии: 26,2 ± 16 с 75,2 ± 37 при использовании цистеамина и 60,7 ± 27,3 с 68,9 ± 31 в группе плацебо.
Сдвиг синтеза эумеланина в сторону феомеланина, вызванный цистеамином, теоретически может повышать риск возникновения меланомы. Было продемонстрировано, что увеличение количества феомеланина повышает скорость генеза меланомы у мышей с высоким соотношением феомеланина к эумеланину. Однако, что обнадеживает, не было выявлено исследований, свидетельствующих о повышенном риске развития меланомы у людей, использующих цистеамин.
Транексамовая кислота: Топические и интрадермальные препараты
TXA - это производное лизиновой аминокислоты, которое воздействует на мелазму путем обратимого ингибирования превращения плазминогена в плазмин. Ультрафиолетовое облучение активирует систему плазмин-кератиноцит-плазминоген-активатор, под воздействием которой плазмин увеличивает внутриклеточное высвобождение арахидоновой кислоты и α-меланоцит-стимулирующего гормона, что приводит к меланогенезу. Новые исследования выявили связь между мелазмой и солнечным эластозом, увеличением количества тучных клеток и васкуляризацией в очагах мелазмы, а также предположили, что мелазма несет в себе компонент фотостарения. ТХА также воздействует на мелазму, уменьшая количество тучных клеток и ангиогенез.
Топическая TXA была испытана в форме геля, липосом, крема и раствора с концентрацией 2-10% с различной эффективностью. По данным исследований известно, что 3% ТХА обладает сопоставимой эффективностью с 3% гидрохиноном + 0,01% дексаметазоном, но при этом имеет меньше побочных эффектов.
В рандомизированном сравнительном исследовании, в котором изучали местное и внутрикожное применение ТХА у 60 женщин, были выявлены значительно лучшие результаты в группе внутрикожного применения: среднее снижение MASI составило 39,1%, 62,7% и 4,2% при использовании 4 мг/мл внутрикожного, 10 мг/мл внутрикожного и 10% крема ТХА, соответственно.
Эффективность ТХА в значительной степени основана на ее способности проникать через кожу к очагу поражения. Сама молекула ТХА составляет 157 дальтонов. Молекулы менее 500 дальтонов считаются достаточно малыми для проникновения в эпидермис, однако в работах высказываются опасения, что водорастворимая природа ТХА ограничивает ее трансэпидермальную абсорбцию.
Другие новые методики: Метформин, ресвератрол, обогащенная тромбоцитами плазма (PRP), мезотерапия
Метформин оказывает угнетающее действие на меланогенез через ингибирование генов, связанных с циклическим 5′-аденозинмонофосфатом (цАМФ), участвующих в меланогенезе. В рандомизированном контролируемом исследовании, проведенном AboAlsoud ES и соавт., 40 исследуемых с мелазмой наносили либо 30% крем с метформином, либо TКТ (гидрохинон 2% + третиноин 0,025% + флуоцинолона ацетонид 0,01%) в течение 8 недель.
Показатели MASI снизились в обеих группах: 55,97 ± 16,77 % против 56,50 ± 19,44 % в группах, использующих метформин и ТКТ, соответственно. Удовлетворенность пациентов была одинаковой, и ни один пациент не сообщил о появлении ирритантного дерматита при использовании метформина.
Ресвератрол прямо и косвенно ингибирует тирозиназу, регулирует функцию меланоцитов, обладает антиоксидантными и противовоспалительными свойствами. В проспективном исследовании, в котором применялся липосомный крема с 4-н-бутилрезорцинолом и ресвератролом привел к значительному улучшению у 21 женщины с мелазмой.
Аутологичная обогащенная тромбоцитами плазма (PRP) была опробована в качестве нового метода лечения; высвобождение тромбоцитами трансформирующего фактора роста-бета из альфа-гранул ингибирует синтез меланина. PRP получают путем центрифугирования крови пациента, активируют хлоридом кальция, а затем вводят путем внутрикожной инъекции. В проспективном исследовании González-Ojeda и соавт. применяли PRP у 23 пациентов с мелазмой, что привело к значительному снижение MASI с 15,5 ± 8,4 до 9,5 ± 7,2 и улучшение MELASQOL с 42 ± 14,8 до 16,6 ± 7,2 после трех применений с интервалом в 15 дней.
Пероральные методы лечения
Пероральная транексамовая кислота
Пероральная ТХА была исследована в недавних клинических испытаниях, проведенных в Корее, Китае и Японии, и потенциально более перспективна, чем топические и интрадермальные препараты, в лечении умеренной и тяжелой мелазмы. Пероральный прием ТХА исторически использовался в больших дозах для купирования чрезмерных кровотечений и является дешевым и доступным препаратом.
В проспективном рандомизированном исследовании (Khurana VK. и соавт.) было выявлено значительное снижение MASI при использовании пероральной ТХА по сравнению с внутрикожными инъекциями; 100% против 53% достигли MASI-50 после двукратного ежедневного приема 250 мг пероральной ТХА по сравнению с ежемесячными микроинъекциями 4 мг/мл ТХА в течение 3 месяцев Другие исследования с теми же режимами дозирования показали, что пероральный и внутрикожный ТХА одинаково эффективны (Sharma R. и соавт., Batra J. и соавт.) Нежелательные эффекты включали головную боль, дискомфорт в желудочно-кишечном тракте , гипоменорею и боль в месте инъекции (для внутрикожной ТХА).
Применение ТХА 250 мг в день в комбинации с липосомальной 20% азелаиновой кислотой продемонстрировало большее улучшение, чем пероральная ТХА в сочетании с 4% гидрохиноном (Akl EM. и соавт.) . Однако в другом исследовании (Malik F. и соавт.) 250 мг ТХА, принимаемая дважды в день с местным применением 3% ТХА, показала более низкие баллы MASI (6,06 ± 5,06 от 33,7 ± 12), чем 250 мг ТХА, принимаемая дважды в день с ежедневной 20% азелаиновой кислотой (10,62 ± 7,43 от 34 ± 13).
Пероральная TXA продемонстрировала более высокую эффективность, чем PRP в качестве монотерапии; в исследовании 60 пациентов было выявлено снижение MASI на 65,7 ± 24,6% при использовании пероральной TXA по сравнению с 54,6 ± 20,7% при ежемесячных внутрикожных инъекциях PRP после 3 месяцев лечения.
Тропический папоротник (Polypodiumleucotomos)
Polypodium leucotomos - это тропический папоротник, который потенциально может быть использован в качестве средства для лечения мелазмы. Он является антиоксидантом с фотозащитной активностью, что позволяет использовать его в солнцезащитных средствах или при фотодерматозах.
40 пациентов с мелазмой, которые уже пользовались 4%-ным кремом с гидрохиноном и солнцезащитным кремом SPF50+, были набраны в исследование, часть из исследуемых получали 240 мг тропического папоротника дважды в день перорально, а другую часть составила группа с плацебо. В группе PLE наблюдалось снижение mMASI на 49,4% на 56-й день лечения по сравнению со снижением на 32,6% в группе плацебо. Результаты были статистически значимыми: 31,3 % в группе PLE достигли уровня mMASI-75 по сравнению с 6,3 % в группе плацебо, но это не достигло статистической значимости из-за размера когорты. Более выраженный ответ на лечение был также отмечен на 28-й день в группе PLE, что свидетельствует о более быстром клиническом ответе.
Пикногенол
Пикногенол - это экстракт коры французской приморской сосны, обладающий антитирозиназной активностью, антиоксидантными и противовоспалительными свойствами и воздействующий на сосудистый компонент мелазмы путем ингибирования фактора роста эндотелия сосудов. В рандомизированном контролируемом исследовании, проведенном Lima PB. и соавт., 44 исследуемых получали 75 мг пикногенола перорально или плацебо в течение 60 дней. Обе группы также использовали тонирующий солнцезащитный крем и ТКТ. Через 60 дней среднее (95% ДИ) снижение баллов по шкале mMASI составило 49% (36-61%) при приеме пикногенола против 34% (16-17%) при приеме плацебо, что было статистически значимым снижением (p = 0,040). Пикногенол хорошо переносился во всех исследованиях, хотя данные о возможных побочных эффектах, которые следует учитывать, остаются ограниченными
Мелазма чаще встречается у женщин и людей с темным фототипом кожи, и может быть связана с кумулятивным воздействием ультрафиолетовых (УФ) лучей, беременностью, тепловым воздействием, приемом противозачаточных препаратов и наследственной предрасположенностью.
С учетом мультифакториальной природы заболевания были изучены различные методы лечения, часто в комбинации.
В данном обзоре рассматриваются основные литературные данные о существующих методах лечения и приводится актуальный обзор последних разработок, включая защиту от видимого света, негидрохиноновые депигментирующие средства и последние литературные данные о пероральном применении транексамовой кислоты (TXA), химических пилингах, лазерной и энергетической терапии мелазмы.
Фотозащита от ультрафиолетового и видимого света
Достаточно давно было замечено, что мелазма возникает после облучения ультрафиолетовыми лучами, а солнцезащитные кремы используются для лечения мелазмы с 1900-х годов.
В проспективном несравнительном исследовании, включавшем 100 пациентов с мелазмой, применение солнцезащитного крема широкого спектра действия в объеме 3 мл три раза в день продемонстрировало статистически значимое снижение средних баллов по шкале MASI (Melasma Area Severity Index) с 12,38 ± 14,7 до 9,15 ± 4,7 и средних баллов по шкале Hindi MelasQOL с 47,2 ± 14 до 38,1 ± 14,2 через 12 недель; 7% сообщили о жжении и 3% об эритеме как о незначительных побочных эффектах. В мета-анализах сообщалось о таких побочных эффектах, как эритема, шелушение, зуд, раздражение, сухость, жжение и отек, реже - телеангиэктазии, контактный дерматит, гиперпигментация и акнеформные высыпания. Было установлено, что солнцезащитные средства не оказывают существенного влияния на концентрацию витамина D в сыворотке крови.
В 12-месячном наблюдательном исследовании с участием 200 беременных женщин, использовавших солнцезащитные кремы с фактором защиты (SPF) 50+, частота возникновения мелазмы составила 2,7%. 8 из 12 женщин с уже существующей мелазмой сообщили об улучшении состояния мелазмы при использовании солнцезащитного крема.
Состав солнцезащитного средства также не менее важен, особенно в отношении защиты от видимого света (400-700 нм) и UVA. Оксид железа - широко распространенный пигмент, поглощающий видимый свет, используемый в тонирующих солнцезащитных средствах. В рандомизированном контролируемом исследовании с 40 пациентами с мелазмой сравнивалось использование солнцезащитной формулы без защиты от видимого света с использованием тонирующей солнцезащитной формулы с оксидом железа в весенне-летний период. Средний балл MASI увеличился на 0,45 (интерквартильный размах [IQR] 0,0-1,65) при использовании средств с защитой от видимого света по сравнению с увеличением на 2,43 (IQR 0,45-3,68) без защиты от видимого света через 6 месяцев. Интересно, что рандомизированное контролируемое исследование показало, что солнцезащитные средства с разной концентрацией оксида железа не имеют статистически значимых различий в предотвращении индуцированной видимым светом пигментации, но средства, содержащие оксид железа, лучше предотвращают индуцированную видимым светом пигментацию, чем солнцезащитные средства без оксида железа, даже если последние содержат оксид титана или цинка.
В рандомизированном контролируемом исследовании, проведенном Castanedo-Cazares JP и соавт. сравнивали применение солнцезащитного крема широкого спектра действия, содержащего оксид железа (блокирующие УФ и видимый свет) и обычного солнцезащитного крема широкого спектра действия (блокирующие только УФ) у 68 пациентов, которые также использовали 4% гидрохинон. В исследовании сообщалось о снижении MASI на 77,8 ± 11 % в группе исследуемых, применявших солнцезащитный крем, содержащий оксид железа, против 61,9 ± 16 % в группе исследуемых, использовавших солнцезащитный крем, блокирующий только УФ через 8 недель.
Гидрохинон
Изначально гидрохинон использовался в качестве антиоксиданта в резиновых перчатках, а в 1930-х годах был открыт как депигментирующий агент, благодаря ингибированию окисления тирозиназы на пути биосинтеза меланина. Гидрохинон применяется в виде крема для местного применения в концентрации 4-5% для лечения мелазмы. Он считается золотым стандартом лечения мелазмы и использовался во многих исследованиях в качестве сравнительного препарата для оценки эффективности и безопасности новых препаратов.
Ирритантный дермтаит - наиболее распространенная побочная реакция на гидрохинон. Парадоксально, но гидрохинон связан со значительным риском развития экзогенного охроноза: пигментированных невоспалительных папул, вызванных миграцией меланоцитов в сосочковый слой дермы и последующей аномальной выработкой пигментных пучков волокон. Этот риск выше у пациентов с темным фототипом кожи с непрерывным применением препарата более 6 месяцев или при использовании гидрохинона без медицинского наблюдения.
Для лечения мелазмы также разработаны комбинированные методы лечения гидрохиноном, в том числе с использованием солнцезащитных средств, ретиноидов, традиционных и новых препаратов, химических пилингов или тройной комбинированной терапии (TКТ). Важно отметить, что солнцезащитный крем с защитой от видимого света дополнительно усиливает депигментирующую эффективность гидрохинона, как описано в вышеупомянутом исследовании.
Ретиноиды
Ретиноиды воздействуют на мелазму через множество механизмов, включая ингибирование тирозиназы, ускорение обновления эпидермиса, а также нарушение процесса переноса пигментных гранул. В рандомизированном контролируемом исследовании, проведенном Gupta AK. и соавторами, с участием 38 женщин с мелазмой, 68% исследуемых отметили положительный эффект при использовании 0,1% третиноина по сравнению с 5% исследуемых контрольной группы, которые отметили улучшение после 40 недель наблюдения.
Ретиноевая кислота может вызывать раздражение, особенно при первом применении. В рандомизированном контролируемом исследовании с участием 30 женщин, гель, содержащий 0,1% адапален не уступал по эффективности 0,05%-ному третиноину. Применение адапалена характеризовалось сопоставимым снижением баллов по шкале MASI (41 % против 37 % через 14 недель), при меньшем количестве побочных эффектов; 8 % отметили легкую эритему или жжение и 13 % - сухость при использовании адапалена по сравнению с 63 % при наличии зуда, жжения, сухости, эритемы и шелушения в группе третиноина.
Ретиноевая кислота обычно используется в комбинации с гидрохиноном и, как и солнцезащитный крем, может повышать эффективность гидрохинона в лечении мелазмы. Концентрации варьируются и включают 0,025-0,1% ретиноевой кислоты с 2-5% гидрохинона.
Трифаротен - новый топический ретиноид, применяемый при акне, обладающий высокой селективностью к гамма-рецепторам ретиноевой кислоты. Пока не удалось найти исследований, изучающих его применение при мелазме, однако в мышиных моделях была продемонстрирована депигментирующая активность препарата.
Тройная комбинированная терапия
ТКТ - один из самых популярных комбинированных методов лечения, который считается золотым стандартом лечения мелазмы. ТКТ включает в себя добавление глюкокортикостероида слабой силы в сочетании с ретиноидом и гидрохиноном. Каждый компонент воздействует на очаги мелазмы по своему уникальному механизму, но при этом работает синергично. Например, ретиноиды усиливают эпидермальное проникновение гидрохинона и защищают его от окисления, а топический глюкортикостероид уменьшает раздражение кожи как от гидрохинона, так и от ретиноида.
ТКТ могут различаться по типу глюкокортикостероида и концентрации гидрохинона и/или ретиноида, например, 0,1% дексаметазон + 5% гидрохинон + 0,1% третиноин (формула Клигмана), 0,01% флуоцинолона ацетонид + 4% гидрохинон + 0,05% третиноин (TriLuma; Hill Dermaceuticals, Inc, Sanford, FL, USA), или модифицированные схемы, такие как 0,1% мометазона + 2% гидрохинона + 0,025% третиноина.
Полное или почти полное разрешение мелазмы было достигнуто после 12 месяцев ежедневного применения Tri-Luma в проспективном несравнительном исследовании с участием 228 пациентов, хотя у 129 пациентов наблюдались преходящие реакции в очаге поражения, а у 6 - телеангиэктазии. Атрофии кожи не наблюдалось.
"Традиционные" средства для осветления кожи: Койевая кислота, арбутин, ниацинамид, аскорбиновая кислота, азелаиновая кислота
С конца 1980-х годов койевая кислота является средством для осветления кожи, которое действует за счет ингибирования тирозиназы и антиоксидантного эффекта. Это популярный безрецептурный ингредиент для лечения гиперпигментации. Арбутин - эффективное средство для лечения гиперпигментации за счет обратимого ингибирования активности тирозиназы, используется с 1989 года для лечения мелазмы. Применение крема с арбутином характеризовалось снижением количество баллов по шкале MASI в ходе испытаний, однако, его применение может вызвать эритему и зуд. Ниацинамид - форма витамина B3, обладающая антиоксидантным действием против клеточных изменений, вызывающих гиперпигментацию, и ингибирующая перенос меланосом в кератиноциты. Обычно он используется в концентрациях 4 или 5 % и в сочетании с ретиноидами, солнцезащитными средствами или ингибиторами тирозиназы. Аскорбиновая кислота (или витамин С) является хорошо зарекомендовавшим себя антиоксидантом для лечения гиперпигментации, но с трудом проникает в эпидермис. В исследованиях клинический ответ был более выраженным, когда аскорбиновая кислота сочеталась с мезотерапией.
Эти средства для местного применения часто используются в комбинации с другими ингредиентами. Например, в проспективном исследовании с применением 3% TXA, 1% койевой кислоты и 5% ниацинамида через 12 недель отмечалось улучшение клинической картины дисхромий, включая мелазму. Также в рандомизированном исследовании, проведенном Sepaskhah M. и соавторами, применение 4% гидрохинона + 3% аскорбиновой кислоты через 4 месяца продемонстрировало равную эффективность с 5% кремом цистеамина в плане снижения mMASI и улучшения качества жизни, а также более значительное снижение индекса меланина.
Азелаиновая кислота ингибирует тирозиназу, обладает противовоспалительными свойствами и избирательно воздействует на гиперактивные меланоциты. В некоторых работах предполагается, что по эффективности она схожа с гидрохиноном. В открытом сравнительном исследовании 20% крем с азелаиновой кислотой дважды в день сравнивался с 4%-ным гидрохиноном у 29 пациентов с легкой степенью тяжести мелазмы, в ходе исследования не было выявлено существенной разницы в средних баллах MASI через 1 месяц, но наблюдалась значительная разница через 2 месяца: снижение MASI с 7,6 ± 3,5 до 3,8 ± 2,8 при использовании азелаиновой кислоты против 7,2 ± 3,2 до 6,2 ± 3,6 при использовании гидрохинона. В группе с азелаиновой кислотой также наблюдалось меньшее количество случаев развития эритемы и зуда. Азелаиновая кислота представляет собой хорошо переносимую альтернативу гидрохинону при легкой степени тяжести мелазмы, а в более тяжелых случаях ее применение также ассоццировалось положительным эффектом по сравнению с пероральной ТХА или химическим пилингом.
Новые методы местного лечения мелазмы
Тиамидол
Тиамидол (изобутиламидо тиазолил резорцинол) - мощный обратимый ингибитор тирозиназы, который может бросить вызов гидрохинону в качестве средства для лечения мелазмы.
В исследовании, проведенном Arrowitz C. и соавторами сравнивали применение 0,2% тиамидол-содержащего препарата с контрольной группой без лечения и с 2%-ным гидрохиноном. У 39 пациентов наблюдалось значительное снижение среднего показателя mMASI в группе пациентов, использующих тамидол-содержащий препарат, с 9,73 ± 4,45 до 6,44 ± 4,42, при отсутствии значительных изменений в группе контроля через 12 недель. Двадцать восемь пациентов приняли участие в сравнительном исследовании по применению тиамидола с гидрохиноном, в ходе которого было выявлено снижение mMASI на 2,84 ± 2,25 через 12 недель в группе исследуемых, получавших тиамидол, по сравнению со снижением на 1,52 ± 2,15 в группе, использовавших гидрохинон. По результатам оценки 96,4 % испытуемых отметили улучшение в группе, где использовался тиамидол, по сравнению с 57,1 % в группе исследуемых, использовавших гидрохинон.
Цистеамин
Цистеамин - аминотиол с депигментирующими свойствами. Крем, содержащий цистеамин, наносится на кожу на срок от 15 минут до 2 часов, а затем смывается. Механизм его действия до конца не изучен, однако теории включают ингибирование тирозиназы и пероксидазы, снижение скорости превращения тирозина в допахинон и повышение уровня внутриклеточного глутатиона, что в совокупности подавляет меланогенез и сдвигает процесс синтеза эумеланина в сторону феомеланина.
В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, проведенном Mansouri P. и соавторами, с участием 50 пациентов, было продемонстрировано статистически значимое снижение баллов по шкале MASI через 4 месяца (7,2 ± 5,5 баллов при использовании цистеамина против 11,6 ± 7,9 баллов при использовании в группе плацебо) и большее снижение баллов по колориметрии: 26,2 ± 16 с 75,2 ± 37 при использовании цистеамина и 60,7 ± 27,3 с 68,9 ± 31 в группе плацебо.
Сдвиг синтеза эумеланина в сторону феомеланина, вызванный цистеамином, теоретически может повышать риск возникновения меланомы. Было продемонстрировано, что увеличение количества феомеланина повышает скорость генеза меланомы у мышей с высоким соотношением феомеланина к эумеланину. Однако, что обнадеживает, не было выявлено исследований, свидетельствующих о повышенном риске развития меланомы у людей, использующих цистеамин.
Транексамовая кислота: Топические и интрадермальные препараты
TXA - это производное лизиновой аминокислоты, которое воздействует на мелазму путем обратимого ингибирования превращения плазминогена в плазмин. Ультрафиолетовое облучение активирует систему плазмин-кератиноцит-плазминоген-активатор, под воздействием которой плазмин увеличивает внутриклеточное высвобождение арахидоновой кислоты и α-меланоцит-стимулирующего гормона, что приводит к меланогенезу. Новые исследования выявили связь между мелазмой и солнечным эластозом, увеличением количества тучных клеток и васкуляризацией в очагах мелазмы, а также предположили, что мелазма несет в себе компонент фотостарения. ТХА также воздействует на мелазму, уменьшая количество тучных клеток и ангиогенез.
Топическая TXA была испытана в форме геля, липосом, крема и раствора с концентрацией 2-10% с различной эффективностью. По данным исследований известно, что 3% ТХА обладает сопоставимой эффективностью с 3% гидрохиноном + 0,01% дексаметазоном, но при этом имеет меньше побочных эффектов.
В рандомизированном сравнительном исследовании, в котором изучали местное и внутрикожное применение ТХА у 60 женщин, были выявлены значительно лучшие результаты в группе внутрикожного применения: среднее снижение MASI составило 39,1%, 62,7% и 4,2% при использовании 4 мг/мл внутрикожного, 10 мг/мл внутрикожного и 10% крема ТХА, соответственно.
Эффективность ТХА в значительной степени основана на ее способности проникать через кожу к очагу поражения. Сама молекула ТХА составляет 157 дальтонов. Молекулы менее 500 дальтонов считаются достаточно малыми для проникновения в эпидермис, однако в работах высказываются опасения, что водорастворимая природа ТХА ограничивает ее трансэпидермальную абсорбцию.
Другие новые методики: Метформин, ресвератрол, обогащенная тромбоцитами плазма (PRP), мезотерапия
Метформин оказывает угнетающее действие на меланогенез через ингибирование генов, связанных с циклическим 5′-аденозинмонофосфатом (цАМФ), участвующих в меланогенезе. В рандомизированном контролируемом исследовании, проведенном AboAlsoud ES и соавт., 40 исследуемых с мелазмой наносили либо 30% крем с метформином, либо TКТ (гидрохинон 2% + третиноин 0,025% + флуоцинолона ацетонид 0,01%) в течение 8 недель.
Показатели MASI снизились в обеих группах: 55,97 ± 16,77 % против 56,50 ± 19,44 % в группах, использующих метформин и ТКТ, соответственно. Удовлетворенность пациентов была одинаковой, и ни один пациент не сообщил о появлении ирритантного дерматита при использовании метформина.
Ресвератрол прямо и косвенно ингибирует тирозиназу, регулирует функцию меланоцитов, обладает антиоксидантными и противовоспалительными свойствами. В проспективном исследовании, в котором применялся липосомный крема с 4-н-бутилрезорцинолом и ресвератролом привел к значительному улучшению у 21 женщины с мелазмой.
Аутологичная обогащенная тромбоцитами плазма (PRP) была опробована в качестве нового метода лечения; высвобождение тромбоцитами трансформирующего фактора роста-бета из альфа-гранул ингибирует синтез меланина. PRP получают путем центрифугирования крови пациента, активируют хлоридом кальция, а затем вводят путем внутрикожной инъекции. В проспективном исследовании González-Ojeda и соавт. применяли PRP у 23 пациентов с мелазмой, что привело к значительному снижение MASI с 15,5 ± 8,4 до 9,5 ± 7,2 и улучшение MELASQOL с 42 ± 14,8 до 16,6 ± 7,2 после трех применений с интервалом в 15 дней.
Пероральные методы лечения
Пероральная транексамовая кислота
Пероральная ТХА была исследована в недавних клинических испытаниях, проведенных в Корее, Китае и Японии, и потенциально более перспективна, чем топические и интрадермальные препараты, в лечении умеренной и тяжелой мелазмы. Пероральный прием ТХА исторически использовался в больших дозах для купирования чрезмерных кровотечений и является дешевым и доступным препаратом.
В проспективном рандомизированном исследовании (Khurana VK. и соавт.) было выявлено значительное снижение MASI при использовании пероральной ТХА по сравнению с внутрикожными инъекциями; 100% против 53% достигли MASI-50 после двукратного ежедневного приема 250 мг пероральной ТХА по сравнению с ежемесячными микроинъекциями 4 мг/мл ТХА в течение 3 месяцев Другие исследования с теми же режимами дозирования показали, что пероральный и внутрикожный ТХА одинаково эффективны (Sharma R. и соавт., Batra J. и соавт.) Нежелательные эффекты включали головную боль, дискомфорт в желудочно-кишечном тракте , гипоменорею и боль в месте инъекции (для внутрикожной ТХА).
Применение ТХА 250 мг в день в комбинации с липосомальной 20% азелаиновой кислотой продемонстрировало большее улучшение, чем пероральная ТХА в сочетании с 4% гидрохиноном (Akl EM. и соавт.) . Однако в другом исследовании (Malik F. и соавт.) 250 мг ТХА, принимаемая дважды в день с местным применением 3% ТХА, показала более низкие баллы MASI (6,06 ± 5,06 от 33,7 ± 12), чем 250 мг ТХА, принимаемая дважды в день с ежедневной 20% азелаиновой кислотой (10,62 ± 7,43 от 34 ± 13).
Пероральная TXA продемонстрировала более высокую эффективность, чем PRP в качестве монотерапии; в исследовании 60 пациентов было выявлено снижение MASI на 65,7 ± 24,6% при использовании пероральной TXA по сравнению с 54,6 ± 20,7% при ежемесячных внутрикожных инъекциях PRP после 3 месяцев лечения.
Тропический папоротник (Polypodiumleucotomos)
Polypodium leucotomos - это тропический папоротник, который потенциально может быть использован в качестве средства для лечения мелазмы. Он является антиоксидантом с фотозащитной активностью, что позволяет использовать его в солнцезащитных средствах или при фотодерматозах.
40 пациентов с мелазмой, которые уже пользовались 4%-ным кремом с гидрохиноном и солнцезащитным кремом SPF50+, были набраны в исследование, часть из исследуемых получали 240 мг тропического папоротника дважды в день перорально, а другую часть составила группа с плацебо. В группе PLE наблюдалось снижение mMASI на 49,4% на 56-й день лечения по сравнению со снижением на 32,6% в группе плацебо. Результаты были статистически значимыми: 31,3 % в группе PLE достигли уровня mMASI-75 по сравнению с 6,3 % в группе плацебо, но это не достигло статистической значимости из-за размера когорты. Более выраженный ответ на лечение был также отмечен на 28-й день в группе PLE, что свидетельствует о более быстром клиническом ответе.
Пикногенол
Пикногенол - это экстракт коры французской приморской сосны, обладающий антитирозиназной активностью, антиоксидантными и противовоспалительными свойствами и воздействующий на сосудистый компонент мелазмы путем ингибирования фактора роста эндотелия сосудов. В рандомизированном контролируемом исследовании, проведенном Lima PB. и соавт., 44 исследуемых получали 75 мг пикногенола перорально или плацебо в течение 60 дней. Обе группы также использовали тонирующий солнцезащитный крем и ТКТ. Через 60 дней среднее (95% ДИ) снижение баллов по шкале mMASI составило 49% (36-61%) при приеме пикногенола против 34% (16-17%) при приеме плацебо, что было статистически значимым снижением (p = 0,040). Пикногенол хорошо переносился во всех исследованиях, хотя данные о возможных побочных эффектах, которые следует учитывать, остаются ограниченными
Обучение и повышение квалификации
Дерматоскопия, Биопсия и другие курсы
Более 1130 врачей уже прошли обучение, присоединяйтесь
Понравилась статья?