OX40 и атопический дерматит: новая терапевтическая мишень

Атопический дерматит (АД) — это наиболее распространенное воспалительное заболевание кожи, которым страдают около 20% детей, 15% подростков и 10% взрослых во всем мире. АД обычно манифестирует в детстве, но примерно у 25 % пациентов развивается в зрелом возрасте.

АД характеризуется нарушением кожного барьера и дисрегуляцией Т-зависимых воспалительных путей. Различия в фенотипе и/или локализации очагов поражения, наблюдаемые у людей с АД, объясняются существованием множества основных воспалительных путей, которые могут эволюционировать с течением времени. Т-клетки играют центральную роль во многих воспалительных путях, вовлеченных в патогенез АД.

Лечение АД остается сложной задачей из-за его гетерогенности и крайне изменчивого и непредсказуемого течения. Последние достижения в понимании патофизиологии заболевания способствовали открытию множества новых таргетных препаратов, которые расширили возможности лечения пациентов с АД. В данном обзоре представлены основные звенья патогенеза АД, а также определены новые терапевтические мишени OX40 [член 4 суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли (TNFRSF4)] и OX40 лиганд, которые могут оказаться полезными с учетом многогранной природы АД. Подходы к лечению, направленные на эти новые молекулы, которые могут влиять на многочисленные иммунные пути, играющие центральную роль в патогенезе заболевания, имеют потенциал для эффективного контроля АД независимо от подтипа или стадии заболевания.

Нарушение эпидермального барьера, иммунная дисрегуляция, аллергены окружающей среды и генетическая предрасположенность принимают участие в возникновении и поддержании хронического воспаления при АД.

Локальное воспаление в коже, проявляющееся в виде острых или хронических высыпаний, свидетельствует об инфильтрации преимущественно CD4+ Т-клетками, дендритными клетками, лимфоидными клетками и клетками Лангерганса, локализующимися в коже. Даже при отсутствии видимых очагов поражения на коже, наличие инфильтратов иммунокомпетентных клеток в непораженной коже пациентов с АД, свидетельствует о существующем в основе заболевания воспалительном процессе. Системное воспаление играет не менее важную роль у пациентов с АД. Исследования показали повышение уровня маркеров воспаления из различных подмножеств Т-клеток в крови пациентов с умеренной и тяжелой степенью тяжести АД по сравнению с контрольной группой, и это повышение коррелировало с большей исходной тяжестью заболевания.

Частое сосуществование АД, аллергического ринита и астмы еще больше подтверждает участие системного воспаления, поскольку высокий уровень циркулирующих воспалительных цитокинов может влиять на состояние легких, дыхательных путей и других слизистых оболочек. В основе гетерогенных клинических признаков АД лежит весьма разнообразный репертуар эндотипов. Степень участия различных подмножеств Т-клеточных воспалительных путей различается в зависимости от стадии заболевания или возраста, а в популяциях - по этнической принадлежности.

АД может развиваться от начальной, острой фазы с преобладанием Th2, характеризующейся диффузными высыпаниями, до хронической фазы, характеризующейся одновременным присутствием Th1, Th17 и Th22 клеток, которые способствуют утолщению эпидермиса и развитию плохо отграниченных, шелушащихся пятен и бляшек с экскориациями и лихенификацией. Активированные Т-клетки памяти значительно увеличиваются в очагах поражения при АД и могут усиливать и поддерживать общий иммунный ответ, влияя на тяжесть, рецидивы и хронический характер заболевания. По сравнению с АД у взрослых, АД в педиатрической практике ассоциируется с пониженным уровнем воспаления, обусловленного Th1, и повышенным уровнем воспаления, обусловленного Th17 и Th22, что отражает более высокую частоту импетигинозных, сопровождающихся мокнутием, очагов поражения.

Современные варианты лечения АД включают топические препараты, фототерапию, системные иммуномодуляторы, биологические препараты и маломолекулярные ингибиторы Янус-киназы (JAK).

Одобренные биологические препараты, включая ингибитор альфа-субъединицы рецептора интерлейкина (IL)-4/IL-13 (Rα) дупилумаб и ингибитор IL-13 тралокинумаб, являются дополнительными вариантами лечения пациентов с умеренной и тяжелой степенью тяжести АД, у которых заболевание не удается адекватно контролировать с помощью топической терапии. Однако в ходе клинических испытаний 3 фазы у более 60 % пациентов, получавших дупилумаб (в комбинации с топическими препаратами по необходимости) или тралокинумаб не удалось добиться чистой или почти чистой кожи после 16 недель лечения, а в ретроспективном когортном исследовании 35% пациентов потеряли или частично потеряли ответ на дупилумаб после 12 месяцев лечения.

Также было показано, что применение дупилумаба приводит к таким нежелательным реакциям, как розацеа, алопеция и псориаз и артралгия, что свидетельствует о возможном перекосе в сторону Th1- или Th17-опосредованного воспаления, так как дупилумаб ингибирует только Th2-путь. Снижение эффективности и дерматологические высыпания/боль в суставах, наблюдаемые при использовании дупилумаба или тралокинумаба, еще раз подтверждают, что, хотя АД является заболеванием, в значительной степени обусловленным Th2, биологических препаратов, направленных конкретно на цитокины в иммунном пути Th2, недостаточно.

В целом, несмотря на имеющиеся методы лечения, многие пациенты с умеренной и тяжелой формой АД не могут достичь или поддерживать цели лечения и/или могут не подходить для этих методов лечения или не переносить их. Таким образом, сохраняется потребность в новом, высокоэффективном и хорошо переносимом терапевтическом средстве, способном обеспечить длительный эффект для всех групп пациентов с АД.

Т-зависимое воспаление, являющееся ключевым фактором патофизиологии АД, опосредовано стимуляцией антигена через Т-клеточные рецепторы, а также лигированием ко-стимулирующих молекул, особенно относящихся к суперсемейству ФНО-рецепторов. Один из них, ко-стимулирующий сигнальный путь OX40, играет важную роль в эффекторной функции и длительном Т-клеточном ответе, способствуя развитию Т-клеток памяти, и был вовлечен в патогенез АД.

OX40 относится к классу индуцибельных ко-стимуляторных рецепторов и преимущественно экспрессируется на Т-клетках после их активации, включая первичные эффекторные Th2-клетки и другие подмножества Т-клеток, такие как Th1, Th17 и Th22, и не экспрессируется конститутивно на наивных CD4+ или CD8+ Т-клетках. Экспрессия OX40 усиливается под действием различных цитокинов, включая IL-1, IL-2, IL-4 и ФНО-α.

После стимуляции антигеном OX40 быстро и транзиторно экспрессируется как на эффекторных Т-клетках, так и на Т-клетках памяти после активации, что делает OX40 потенциальной терапевтической мишенью для лечения Т-клеточно-опосредованных заболеваний. OX40 лиганд (OX40L), является ко-стимулирующей молекулой, экспрессирующейся в основном на антигенпрезентирующих клетках (АПК), таких как В-клетки, клетки Лангерганса и дендритные клетки, и других клетках, таких как врожденные лимфоидные клетки 2 типа (ILC2), эндотелиальные клетки, фибробласты и тучные клетки.

Связывание OX40L с OX40 способствует тримеризации мономеров OX40, рекрутированию белков рецептор-ассоциированного ФНО (TRAF) и активации нижележащего ядерного фактора каппа B (NF-κB) и фосфоинозитид-3-киназы (PI3K)/Akt сигналинга, что усиливает пролиферацию и жизнеспособность эффекторных Т-клеток, индуцирует генерацию и персистенцию Т-клеток памяти и повышает продукцию провоспалительных цитокинов.

Активация пути OX40 вовлечена как в системное, так и в местное воспаление у пациентов с АД. В периферической крови пациентов с АД экспрессия OX40 повышена на активированных skin-homing CD4+ Т-клетках, по сравнению с активированными CD4+ Т-клетками без экспрессии skin-homing антигена. В одном из исследований было показано, что у пациентов с АД количество OX40+ Т-клеток в пораженной коже было увеличено в десять раз по сравнению с не пораженной кожей. В биоптатах кожи у пациентов АД в дерме были обнаружены колокализованные OX40+ дермальные клетки и OX40L+ клетки (предположительно тучные клетки), а экспрессия OX40L была визуализирована на кератиноцитах, что свидетельствует о локальной активности OX40-сигналинга.

Учитывая разнообразие эндотипов заболевания, таргетное воздействие на сигналы OX40 является перспективным терапевтическим подходом, позволяющим обеспечить устойчивое подавление Th2-клеток и других подмножеств Т-клеток, принимающих участие в воспалительном процессе при АД. Три антитела против OX40 [рокатинлимаб (AMG 451/KHK4083) и телазорлимаб (GBR 830)] или OX40L [амлителимаб (KY1005)] в настоящее время находятся в клинической разработке для лечения АД умеренной и тяжелой степени тяжести. Клинические исследования ранней фазы этих трех антител показали многообещающие результаты на основе оценки таких установленных шкал, как 5-балльная шкала Investigator Global Assessment или Eczema Area Severity Index (EASI).
Обучение и повышение квалификации
Дерматоскопия, Биопсия и другие курсы
Более 1130 врачей уже прошли обучение, присоединяйтесь
Понравилась статья?