Применение рофлумиласта (перорального и местного) в дерматологии

Появление биологических препаратов и малых молекул произвело революцию в лечении множества воспалительных дерматозов, таких как псориаз, атопический дерматит, гнойный гидраденит, гнездная алопеция и др. Однако высокая стоимость препаратов из данной категории является существенным ограничением в их использовании.

Апремиласт - ингибитор фермента фосфодиэстеразы-4 (ФДЭ-4), обладающий иммуномодулирующим действием и не оказывающий выраженнной иммуносупрессии. Он одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для лечения псориаза, псориатического артрита и язв в полости рта у пациентов с болезнью Бехчета. Апремиласт успешно используется off-label для лечения различных дерматозов.

Кризаборол - местный ингибитор ФДЭ-4, одобренный для лечения атопического дерматита. Рофлумиласт - еще один ингибитор ФДЭ-4 (ФДЭ-4i).

Рофлумиласт в виде 0,3% крема был одобрен FDA в 2022 году для лечения бляшечного псориаза у пациентов старше 12 лет, став первым местным ингибитором ФДЭ-4, одобренным для лечения бляшечного псориаза. Еще в апреле 2023 года FDA одобрило его местное применение в концентрации 0,3% для лечения себорейного дерматита.

Благодаря отличному профилю безопасности, простоте дозирования и низкой стоимости (в Испании цена рофлумиласта составляет около 35 евро в месяц), этот препарат используется для лечения бляшечного псориаза, гнойного гидраденита, нуммулярной экземы и красного плоского лишая, а также других дерматозов. Потенциальное применение препарата не ограничивается только дерматологией, но и распространяется на когнитивные нарушения, деменцию, шизофрению и другие неврологические и психиатрические заболевания, язвенный колит, сахарный диабет, ожирение, синдром поликистозных яичников, астму, бронхоэктазы и муковисцидоз.

В этой статье мы рассмотрим механизм действия, фармакокинетику, долгосрочный профиль безопасности, а также особенности применения рофлумиласта в дерматологии. Мы также обсудим заболевания, при которых потенциально может быть полезен этот препарат благодаря схожему с апремиластом механизму действия.

Фармакокинетика
При пероральном приеме рофлумиласт полностью всасывается в ЖКТ, а его биодоступность составляет почти 80%, достигая максимальной концентрации в плазме крови через 1 час после приема. Что касается метаболизма, то рофлумиласт в основном подвергается печеночному метаболизму под действием цитохромов CYP1A2 и CYP3A4, которые превращают исходное соединение в активный метаболит рофлумиласт N-оксид, который составляет >90% от общей ингибирующей ФДЭ-4 активности рофлумиласта.

Исходные и активные метаболиты рофлумиласта в основном связываются с белками плазмы (≥ 97%) и имеют высокий объем распределения, что свидетельствует о значительном проникновении в ткани. В гериатрии и при заболеваниях почек титрование дозы не требуется. Имеющиеся клинические данные о применении рофлумиласта у пациентов с легкой печеночной недостаточностью класса А по шкале Чайлд-Пью недостаточны для того, чтобы рекомендовать титрование дозы.

Поэтому рофлумиласт следует применять с осторожностью у таких людей, и он противопоказан при умеренной или тяжелой печеночной недостаточности. N-оксид рофлумиласта почти в 10 раз активнее, чем оригинальный препарат. Период полувыведения рофлумиласта и его активного метаболита из плазмы составляет от 17 до 30 часов соответственно. Выведение препарата происходит в основном через почки. Хотя на фармакокинетику препарата не влияет прием пищи, на нее могут повлиять препараты, ингибирующие или индуцирующие CYP1A2 и CYP3A4, такие как эритромицин, флуконазол, кларитромицин или рифампицин. Рекомендуется контрацепция у фертильных женщин, избегая контрацептивов с гестоденом и этинилэстрадиолом из-за совместного метаболизма.

Фармакокинетика 0,3% крема для местного применения рофлумиласта аналогична фармакокинетике перорального рофлумиласта с учетом возможности системной абсорбции. При местном применении его биодоступность составляет около 1,5%.

Механизм действия и фармакодинамика
Точный механизм действия рофлумиласта еще предстоит выяснить. Рофлумиласт и его активный метаболит, N-оксид рофлумиласта, являются ингибиторами ФДЭ-4 (ФДЭ-4i), которые являются основными ферментами, участвующими в метаболизме циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в легочной ткани, коже, сердце, почках, ЖКТ и нервной системе. На клеточном уровне ФДЭ-4 превращает цАМФ в аденозинмонофосфат (АМФ), тем самым прекращая клеточный обмен сигналами, запускаемый цАМФ.

Рофлумиласт блокирует действие ФДЭ-4, что приводит к накоплению цАМФ в клетках-мишенях и усилению сигнализации, опосредованной этой молекулой. Это приводит к ингибированию хемотаксиса, уменьшению воспалительной инфильтрации, снижению выброса воспалительных и цитотоксических медиаторов и общему уменьшению воспаления. В дерматологии ФДЭ-4 присутствует в эпидермальных кератиноцитах, нейтрофилах, клетках Лангерганса и Т-лимфоцитах.

Кроме того, в мононуклеарных клетках периферической крови пациентов с псориазом был обнаружен высокий уровень ФДЭ-4, а также изменения в сигнальной системе АТФ. Эффективность рофлумиласта основана на ингибировании нескольких воспалительных путей, действующих на эпидермальном уровне в кератиноцитах и клетках Лангерганса и на дермальном уровне в нейтрофилах, Т-лимфоцитах и макрофагах. При атопическом дерматите гиперактивация ФДЭ-4 вызывает воспалительный ответ с поляризацией в сторону Th2-пути. В частности, цАМФ обладает иммуносупрессивными и противовоспалительными свойствами, которые в основном опосредуются ядерным фактором-κB, который является ключевым для активности множества цитокинов, включая фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-α) и интерлейкины (ИЛ) 1, 2, 8, 12, 18, 23, 27 или 36. Множественные сигнальные пути, опосредованные ФДЭ-4, позволяют предположить, что его блокада может быть полезна для лечения различных дерматозов, таких как гнойный гидраденит, рецидивирующий афтозный стоматит или красный плоский лишай.

Профиль безопасности
В целом рофлумиласт хорошо переносится и имеет отличный профиль безопасности. В клинических исследованиях (КИ) рофлумиласта для лечения ХОБЛ и хронического бронхита наиболее частыми нежелательными явлениями (НЯ) были диарея (8-9 %), потеря веса (6-12 %) и тошнота (5 %). Сообщалось о заболеваемости назофарингитом (от 5 до 8 %) и инфекциями верхних дыхательных путей (4 %). Однако эти данные аналогичны данным, полученным в группе плацебо. В основном НЯ отмечались в течение первых недель лечения и, как правило, разрешались самостоятельно.

Что касается потери веса, то в КИ в группе рофлумиласта она была почти вдвое выше (67,4% против 37,7%), а потеря веса оказалась значительной (> 10% по сравнению с исходным уровнем у 7,1% в группе лечения против 1,9% в группе контроля). Значительная потеря веса была связана с улучшением гликемического и метаболического профиля и представляет собой потенциальный терапевтический подход к лечению ожирения, инсулинорезистентности и метаболического синдрома.

Психиатрические симптомы, включенные в первые исследования, были представлены тревогой, депрессией и бессонницей. Однако последующие исследования подтвердили, что этот риск минимален, и рофлумиласт может быть перспективным препаратом для лечения когнитивных нарушений, болезни Альцгеймера или шизофрении. Наконец, повышенная частота фибрилляции предсердий у пациентов, принимающих рофлумиласт, стала предметом дискуссий из-за более высокой частоты встречаемости в группе рофлумиласта (n=24) по сравнению с группой плацебо (n=9) в предкоммерческих исследованиях. Однако это не было подтверждено в рутинной клинической практике. Кроме того, результаты 24-часового холтеровского мониторирования ЭКГ у 55 пациентов не выявили межгрупповых различий в отношении частоты сердечных сокращений и возникновения аритмий.

Данные о долгосрочной безопасности ингибиторов ФДЭ-4, в частности рофлумиласта, одинаково благоприятны: не зарегистрировано ни новых, ни кумулятивных НЯ.

Профиль безопасности топического крема рофлумиласт также благоприятен: из-за минимальной абсорбции (биодоступность от 1 до 2 %) серьезные НЯ отмечаются крайне редко. Наиболее распространенные НЯ включают диарею (3-4 %) и головную боль (2-4 %), затем следуют бессонница, тошнота, зуд или дискомфорт в месте нанесения.

Учитывая механизм действия, схожий с механизмом действия апремиласта, пероральный или местное нанесение рофлумиласта может быть полезным при многих дерматозах, при которых этот препарат применялся off-label. Среди них, прежде всего, аутоиммунные дерматозы, такие как витилиго или гнездная алопеция, эритематосквамозные заболевания, похожие на псориаз, такие как pityriasis rubra pilaris, или синдром Снеддона-Уилкинсона, буллезные дерматозы, такие как вульгарная пузырчатка или приобретенный буллезный эпидермолиз, генодерматозы, такие как болезнь Хейли-Хейли или ихтиоз.