Топографические особенности эпидермального барьера и их роль в патогенезе заболеваний

Кожный (эпидермальный) барьер можно разделить как минимум на четыре функциональные единицы: химический, микробный (микробиом), физический и иммунологический барьеры. Химический и микробный барьеры имеют различные характеристики в зависимости от анатомических зон. Появляется все больше доказательств того, что физический и иммунологический барьеры также имеют выраженные вариации в разных участках кожного покрова. В данном обзоре рассматриваются последние данные о топографических вариациях компонентов кожного барьера, их вклад в гомеостатическую функцию кожи и их влияние на патогенез специфических иммуноопосредованных кожных заболеваний. Понимание этих топографических различий улучшит наше представление о гомеостазе кожи и патогенезе заболеваний, а также послужит основой для разработки терапии с учетом специфики различных участков кожного покрова.

Элементы кожного барьера и их взаимодействие
Барьерные органы, такие как желудочно-кишечный тракт, дыхательные пути, мочевыводящие пути и кожа, поддерживают целостность организма, связывают нас с окружающей средой и защищают от вредных физических, химических факторов, а также от патогенной микрофлоры. Согласно последним данным, многогранную барьерную функцию легче понять, если разделить ее на четыре элемента: химический, микробный (микробиом), физический (проницаемость) и иммунологический барьеры. Все четыре элемента барьера обладают высокой вариабельностью, тесно взаимосвязаны, и их нормальное функционирование необходимо для поддержания гомеостаза кожи.

Примеры взаимодействия компонентов кожного барьера:
- Кислый pH (4–6), как часть химического барьера, играет ключевую роль в формировании липидов и функции протеаз, что поддерживает целостность структурных белков и физического барьера, а также состав микробиома кожи

- Кислая среда влияет на эффективность некоторых антимикробных пептидов (AMPs), воздействуя таким образом на иммунные реакции

- Определенные свободные жирные кислоты запускают экспрессию человеческого B-дефензина 2 и непосредственно препятствуют росту бактерий

-Липиды кератиноцитов и себоцитов влияют на иммунные реакции, модулируя микробиом и координируя иммунный барьер

- Комменсальная микробиота формирует и опосредует множество уровней барьерных функций кожи, предотвращая колонизацию патогенов с помощью нескольких механизмов (например, выработка антибиотиков и вмешательство в механизмы определения кворума). Некоторые комменсалы (например, виды Cutibacterium acnes и Corynebacterium) выделяют липазы, которые вырабатывают свободные жирные кислоты, расщепляя триглицериды, выделяемые из кожного сала. Дисбиоз микробиома кожи может привести к нарушению обмена веществ, что приводит к изменению межклеточных контактов, тем самым нарушая целостность физического барьера.

Повреждение любого из компонентов барьера может привести к его комплексной дисфункции, увеличивая риск инфекций, опухолей или развития иммуноопосредованных заболеваний кожи.
Клетки врожденного и адаптивного иммунитета обнаруживают нарушения в кожном барьере и измененный состав липидов, и эти сигналы инициируют иммунные реакции и восстановление тканей. Иммунные реакции также регулируют микробиом, контролируя чрезмерный рост патогенов, тем самым поддерживая целостность микробиома.

Топографические вариации химического и микробного барьеров
Химический барьер включает секреты различных желез (например, кожное сало) и естественные увлажняющие факторы (NMFs), такие как аминокислоты, лактат, мочевина и электролиты.
Элементы химического барьера способствуют сохранению влаги и кислотности, а также обеспечивают защиту от ультрафиолета. На разных участках кожи наблюдаются тонкие анатомические различия из-за различной плотности и размера волосяных фолликулов и сальных желез, эккринных и апокринных желез. Последовательные изменения содержания липидов и секреции желез приводят к топографическим колебаниям рН кожи, варьирующимся от рН 4,2 до рН 7,9. В пределах этого широкого диапазона, кожа лба имеет самую высокую кислотность (рН 4,75–5,04), кожи предплечий имеет менее кислый уровень рН (рН 5,06–5,13), в то время как самый высокий уровень рН наблюдается на коже в подмышечных областях (рН 5,84–7,9). Температура поверхности кожи, которая влияет на химический барьер, также колеблется от 29,5°C до 36,6°C в разных анатомических зонах, причем самая высокая температура наблюдается в подмышечной области.
Вариации химического барьера приводят к колонизации разных участков кожи различной микробиотой.

Здоровую кожу человека в зрелом возрасте можно разделить на три основные области:

1. Себорейные области (лицо, волосистая часть головы, верхняя часть спины): доминируют липофильные виды, такие как Cutibacterium acnes

2. Влажные области (подмышки, паховые складки, локтевые сгибы, подколенные ямки): преобладают Staphylococcus и Corynebacteria

3. Сухие области (туловище, конечности): высокое разнообразие бактерий, включая актинобактерии, протеобактерии, фирмикуты и др.

Области не разделены резко, а скорее переходят друг в друга. Доминирующим видом грибов на коже человека является Malassezia, который широко распространен на участках кожного покрова, богатых сальными и апокринными железами.
Подобно грибам, клещи Demodex foliculorum также наиболее многочисленны в областях, богатых сальными железами, хотя их можно обнаружить на всех участках кожного покрова.

Топографические различия в микробиоме, упомянутые выше, являются характерной особенностью кожи взрослого человека. В детском возрасте состав микробиоты менее стабилен и имеет лишь незначительные топографические различия. Вероятно, это связано с тем, что вышеупомянутые различия в химической среде еще не проявились в детском возрасте, поскольку уровень секреции компонентов кожного барьера одинаково низок на всех топографически различных участках кожи. Это подтверждается исследованиями, показывающими, что физиологический сдвиг в составе микробиоты кожи происходит в период полового созревания, когда сальные железы и когда сальные и апокринные железы созревают под влиянием половых гормонов.

Топографические вариации физического барьера
Физический барьер состоит из двух основных компонентов:

1. Нижние слои рогового слоя
2. Сеть плотных контактов

Основные различия:
- Трансэпидермальная потеря воды (TЭПВ): выше в участках кожного покрова, богатых железами, по сравнению с «сухими» областями

- В себорейных областях наблюдается снижение уровня белков плотных контактов и десмосом, что может быть связано с повышенной активностью протеаз (KLK5, KLK7). Эти ферменты играют важную роль в десквамации, поскольку они расщепляют компоненты корнеодесмосом (DSG1, DSC1 и CDSN), обеспечивая физиологическое отшелушивание кожи. Более высокие уровни KLKs присутствуют в поте, выделяемом из областей, богатых железами (лицо и подмышки), по сравнению с участками сухой кожи. Участки кожного покрова, богатые железами, обладают несколько более слабыми физическими барьерными свойствами, чем «сухие» области. Тем не менее, необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, присутствуют ли обнаруженные различия также в детском возрасте или они развиваются позже, после серьезных изменений в период полового созревания.

Топографические вариации иммунологического барьера
Иммунологический барьер включает в себя три основные ниши: межфолликулярный эпидермис и дерму, а также фолликулярно-перифолликулярные области. В эпидермисе не только специфические иммунные клетки, но и кератиноциты выполняют важные иммунные функции. Они действуют как иммунные сенсоры через свои рецепторы распознавания образов и как иммунные эффекторы, продуцируя иммунные медиаторы. Иммунная функция кератиноцитов характеризуется топографическими различиями при значительно различающейся продукции антимикробных пептидов, хемокинов и цитокинов в различных областях здоровой кожи. Например, себорейные области характеризуются повышенной продукцией IL-23 и IL-17C, а сухие — IL-25 и IL-33, в то время как во влажных участках наблюдается смешанный профиль цитокинов.

В себорейных и влажных областях наблюдается большее количество дендритных клеток и T-клеток, преимущественно Treg и Th17. Волосяной покров, состоящий из волосяного фолликула и сальной железы, является третьей важной частью иммунологического барьера. В нескольких исследованиях были продемонстрированы выраженные инфильтраты иммунных клеток вблизи сальных желез в нормальных условиях. Основными известными патологическими механизмами, участвующими в иммуноопосредованных заболеваниях кожи, являются аллерго-иммунные, аутоиммунные и аутовоспалительные реакции. За последние два десятилетия было обнаружено, что повреждение барьера в результате выработки цитокинов алармин-типа, активации ДК и Т-клеток, тесно связанных с вышеперечисленными механизмами, также может вызывать иммуноопосредованные воспалительные заболевания кожи.

Существуют убедительные доказательства того, что атопический дерматит (АД) может быть воспалительным заболеванием кожи, вызванным повреждением кожного барьера, при котором генетические и/или приобретенные химические, микробные, физические и иммунные изменения барьера могут инициировать и развить характерное воспаление кожи. Изменения в химических (измененный рН, содержание липидов и керамидов), микробиотических (чрезмерный рост стафилококков) и физических (проницаемость) барьерных функциях (поврежденные межклеточные контакты и повышенная трансэпидермальная потеря воды) уже давно известны в качестве этиологических факторов при АД, и генетическая предрасположенность пациентов к воспалительным реакциям Th2 также стала возможным инициирующим фактором. Также возможно, что первоначальное повреждение барьера варьируется от пациента к пациенту, и по мере прогрессирования заболевания каждый элемент барьера будет изменяться. Локализация очагов поражения довольна специфична, и у взрослых возникает преимущественно на очень сухих участках кожи.

Имеются данные, позволяющие предположить, что розацеа также можно рассматривать как еще одно заболевание, ассоциированное с нарушением барьерной функции, хотя доказательства не столь убедительны, как при АД. Сильная сухость кожи, повышенный уровень pH и ТЭПВ, измененное содержание липидов, активация сериновых протеаз, снижение уровня физического барьера и белки плотных соединений, изменения микробиома кожи и гиперреактивные врожденные и адаптивные иммунные механизмы - все это характерные признаки розацеа.

Локализация в центральных областях лица очень характерна для розацеа (интересно отметить, что при локализации очагов поражения АД на коже лица, это происходит не в центральной области лица, а скорее вокруг глаз и рта).