Эффективность тирбанибулина в лечении актинического кератоза

Актинический кератоз (АК) - это заболевание кожи, в основе которого лежит пролиферация атипичных эпидермальных кератиноцитов. АК может проявляться в виде одиночных или множественных красноватого цвета шелушащихся бляшек, расположенных на участках кожного покрова, подвергающихся постоянному УФ-излучению. Очаги поражения АК часто располагаются вблизи с участками кожи, имеющими признаки хронического солнечного повреждения.

Правильная диагностика и лечение имеют решающее значение в связи с возможной прогрессией АК до плоскоклеточного рака кожи (ПКР). Ежегодная частота трансформации АК в ПКР варьирует от 0,1 до 25 %, но вместе с тем возможна и спонтанная регрессия очагов поражения, которая наблюдается в 15-63 % случаях. В настоящее время невозможно предсказать, трансформируется ли АК в ПКР ввиду отсутствия достоверных биомаркеров.

При одиночных очагах поражения часто применяют криохирургию или кюретаж, в то время как наличие множественных очагов поражения требует иной тактики лечения. Лечение включает топические препараты, такие как 5-фторурацил, диклофенак в гиалуроновой кислоте (ГК), имиквимод и фотодинамическую терапию. В повседневной практике часто используется комбинация методов лечения для достижения максимальной эффективности.

В 2020 году препарат тирбанибулин в форме 1% мази получил одобрение FDA (Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств) для лечения распространенных очагов поражения АК, а в 2021 году - одобрение EMA (Европейская служба по надзору в сфере лекарственных средств).

Тирбанибулин действует как ингибитор полимеризации тубулина и сигнального комплекса Src-киназы, тем самым вызывая экспрессию р53, остановку клеточного цикла и митотической активности в пролиферирующих клетках. Наконец, он индуцирует апоптоз, но не приводит к выбросу воспалительных цитокинов, что, возможно, объясняет хорошую переносимость тирбанибулина. Мазь наносится один раз в день на площадь до 25 см² на лицо или волосистую часть головы в течение 5 дней подряд.

В ходе сетевого мета-анализа данных рандомизированных контролируемых исследований было выявлено, что эффективность и безопасность тирбанибулина соответствуют существующим топическим препаратам для лечения АК, которые были одобрены в Европе. Однако данные, полученные в реальных условиях, вне клинических испытаний, отсутствуют, а индекс площади и тяжести актинического кератоза (AKASI) еще не применялся для оценки эффективности тирбанибулина.

В исследовании Kirchberger MC и соавторы оценивали результаты применения тирбанибулина в форме 1% мази в лечении АК в реальных условиях. Это важный момент, поскольку клинические испытания не всегда отражают сложность и вариабельность пациентов, встречающихся в повседневной практике.

В этом одноцентровом исследовании взрослые пациенты с клинически типичными очагами поражения АК на коже лице или волосистой части головы проходили лечение тирбанибулином в форме 1% мази в соответствии с инструкцией. Чтобы исключить влияние предыдущего лечения на результаты исследования, авторы исключили пациентов, которые в течение 8 недель, предшествовавших началу лечения тирбанибулином, проходили лечение любыми из следующих препаратов: 5-фторурацил 5% или 4% крем, имиквимод 5% или 3,75% крем, ингенол мебутат гель, диклофенак натрия, фотодинамическая терапия, криохирургия жидким азотом, хирургическое иссечение или химические пилинги.

Результаты лечения оценивались через 4 недели, пациентов спрашивали о нежелательных явлениях через 1 неделю. Пациентов также проинструктировали сообщать о любых местных реакциях и побочных явлениях, а также о начале и разрешении этих явлений.

Эффективность оценивалась по шкале AKASI. Голова была разделена на четыре области (скальп, лоб, левая и правая щека с ухом, подбородок и нос), и оценивался процент пораженного участка кожного покрова в каждой области. Кроме того, тяжесть заболевания оценивалась по трем клиническим признакам: распределению, эритеме и толщине, в результате чего выставлялся балл от 0 до 18. Показатели AKASI оценивали до и после лечения. Пациентов также оценивали с помощью цифровой дерматоскопии с использованием системы визуализации FotoFinder® (FotoFinder Systems GmbH, Бад-Бирнбах, Германия). В случаях, резистентных к лечению тирбанибулином, проводилась шейв-биопсия для дальнейшего гистологического исследования и исключения ПКР.

Местные реакции включали эритему, шелушение, образование корочек, отечность, везикуляцию или пустулизацию, эрозии. Оценка местных реакций проводилась по полуколичественной 4-балльной шкале: 0 - отсутствует, 1 - легкая, 2 - умеренная и 3 - тяжелая.

Пациенты были включены в исследование с ноября 2021 года по февраль 2022 года. В общей сложности 33 пациента были признаны подходящими для лечения и получили один курс терапии тирбанибулином. Три пациента были потеряны для последующего наблюдения, и, соответственно, были проанализированы данные 30 пациентов.

После первого осмотра для оценки результатов через 4 недели после лечения было проведено второе, более позднее наблюдение за 23 пациентами, в среднем через 3,7 месяца (диапазон от 1 до 6 месяцев). Большинство пациентов составляли мужчины (73 %, n = 22) с фототипом кожи I или II (90 %, n = 27). У 30 пациентов средний балл AKASI составил 5,6 (диапазон 1,4-11) до лечения и 1,2 (диапазон 0-7,4) после лечения при первом контрольном осмотре.

При повторном наблюдении средний балл по шкале AKASI составил 0,6 (диапазон 0-1,4). Полное излечение, определяемое по шкале AKASI менее 1 балла, было достигнуто у 47 % (n = 14) пациентов при первом контрольном осмотре и у 57 % (n = 13; 7 пациентов были потеряны для последующего наблюдения) при втором осмотре. Самый высокий показатель AKASI после лечения составил 7,4 у пациента с показателем AKASI до лечения 11. Помимо снижения показателя AKASI, у 97 % пациентов в этом исследовании наблюдался клинический ответ по данным дерматоскопии (рис. 1).

В случаях с клиническими признаками остаточных явлений проводилась биопсия (n = 10) (рис. 2).

У 1 пациента с резистентным к лечению очагом поражения при патоморфологическом исследовании был выявлен инвазивный плоскоклеточный рак (рис. 3).

Местные реакции, связанные с лечением, возникали в период от 2 до 10 дней после начала терапии. Один пациент сообщил о легком зуде на второй день лечения. Среднее начало нежелательных явлений пришлось на 7 день, а среднее время их разрешения составило 5 дней. Все местные реакции разрешались спонтанно и без осложнений. Наиболее распространенными местными реакциями были эритема (80 %, n = 26) и шелушение (43 %, n = 13). Реже наблюдались пустулизация (7 %, n = 2) и зуд (7 %, n = 2). У шести пациентов (20 %) местных реакций не наблюдалось. Корреляции между снижением AKASI и возникновением местных побочных реакций выявлено не было, что позволяет предположить, что степень воспаления не обязательно предсказывает лучший ответ на лечение.